2004年，曾美慧孜被導演婁燁發掘，參演了個人首部電影《頤和園》 ?。2006年，出演由李玉執導的劇情電影《蘋果》 ?，在片中飾演率真無邪的小妹；為了展現角色的真實性，曾美慧孜在歌廳體驗了一個月的生活 ?；同年，在諷刺喜劇話劇《欽差大臣》中飾演民女 ?。
2007年，參演由馮鞏執導的喜劇電影《別拿自己不當干部》。2008年，與葛優、約翰·薩維奇聯袂出演喜劇電影《氣喘吁吁》 ?；同年，與陳數、靳東共同參演總政話劇團的話劇《日出》 ?；此外，還與明道等共同出演了民國劇《夢幻天堂》，該劇改編自張恨水的小說《現代青年》。
2009年，在革命電影《建國大業》中飾演小資文藝青年 ?；同年，出演由沈嚴執導的都市劇《手機》，在劇中飾演夢想有一天能成為明星的牛彩云 ?；此外，還與塔哈·拉希姆、任潔聯合出演愛情電影《花》。2013年，與孫儷、張譯聯合出演當代都市劇《辣媽正傳》，在劇中飾演善良積極且令人喜愛的仙仙 ?。
2014年，與李想共同主演劇情短片《最后的晚餐》；同年，在上海當代博物館出演行為藝術戲劇《再見·路易斯康》 ?。2016年，與王志文、朱丹聯袂出演都市家庭劇《待嫁老爸》，在劇中飾演性感女秘書“咪咪” ?；同年，在Nova Heart第四支音樂錄影帶《We Are Golden》中擔任女主角 ?；隨后，出演由葉京自編自導的劇情電影《記得少年那首歌1969》；此外，還登上了時尚雜志圣誕特別刊《TimeOut》 ?。
2017年，登上雜志《VOGUEme》的二月刊 ?；2月25日，與李宜儒合作主演的科幻動作喜劇電影《東京血族》上映，她在片中飾演神秘莫測、獨來獨往的冷血東京女刺客 ?；同年，出演由王小帥監制的電影《下?！??。
2018年，登上雜志《嘉人marie claire》的七月刊特別專題 ?；同年，出演由畢贛自編自導的文藝電影《地球最后的夜晚》 ?；1月29日，由其出演的電影《云水》上映 ?；5月16日，與王學兵、劉丹聯袂主演的劇情電影《冥王星時刻》在戛納電影節首映，在片中飾演生活在山區里的年輕寡婦椿泰 ?；10月26日，與陳湛文、陳萬雷聯合主演的劇情電影《三夫》上映，在片中飾演欲望旺盛、放浪不羈的年輕女孩小美 ?，她憑借該片入圍第55屆臺灣電影金馬獎最佳女主角獎 ?。
2019年4月14日，《三夫》獲第38屆香港電影金像獎最佳女主角獎 ?。
2021年，參演電視劇《雙探》。
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