1995年，查理茲·塞隆出演了電影處女作《玉米田的小孩3》，在片中飾演一個小角色。1996年9月12日，與丹尼·愛羅、杰夫·丹尼爾斯、泰瑞·海切爾共同出演的黑色喜劇片《山谷兩日》上映；9月14日，與麗芙·泰勒、喬納森·斯卡奇、湯姆·漢克斯等聯袂出演的音樂喜劇片《擋不住的奇跡》上映。
1997年，與基努·里維斯、阿爾·帕西諾聯合主演的驚悚懸疑電影《魔鬼代言人》查理茲·塞隆飾演總是能看到詭異情景，導致精神徹底崩潰的“瑪麗安” ?。
1998年11月20日，出演的喜劇電影《名人百態》 ?；與雷吉娜·金、比爾·帕克斯頓、拉德·舍博德茲加等合作出演的冒險電影《巨猩喬揚》上映。1999年，與托比·馬奎爾、戴爾里·林多共同主演了由萊塞·霍爾斯道姆執導的愛情電影《總有驕陽》上映 ?。
2000年9月14日，與羅伯特·德尼羅、小庫珀·古丁聯袂主演的傳記電影《怒海潛將》上映，查理茲·塞隆飾演總是濃妝艷抹、貴婦造型的“格溫”；10月29日，與馬特·達蒙、威爾·史密斯聯合主演的體育勵志電影《重返榮耀》上映。
2001年，與基努·里維斯領銜主演了由帕特·奧康納執導的愛情電影《甜蜜十一月》，查理茲·塞隆在片中飾演美麗迷人而又個性開放的姑娘“薩拉”。
2002年，與科特妮·洛芙、斯圖爾特·湯森德、凱文·貝肯等合作主演的驚悚犯罪電影《陷入絕境》，查理茲·塞隆飾演事業蒸蒸日上的服裝設計師“克倫” ?。
2003年5月30日，與馬克·沃爾伯格、愛德華·諾頓等共同出演的動作驚悚犯罪電影《偷天換日》上映，查理茲·塞隆扮演加入盜竊團伙的保險柜專家“斯特拉·布里奇”；12月17日，領銜主演的傳記電影《女魔頭》上映，查理茲·塞隆在片中飾演在高速公路上提供性服務的妓女“艾琳·沃諾斯”，她憑借該片獲得了第61屆美國電影電視金球獎電影類-劇情類最佳女主角 ?、第54屆柏林國際電影節銀熊獎-最佳女演員獎 ?、第76屆奧斯卡金像獎最佳女主角獎，她由此成為第一位來自非洲的奧斯卡金像獎最佳女主角，南非總統姆貝基為此贈送給她一塊刻有“查理茲·塞隆”字樣的金磚，以表彰她為南非人民贏得的榮譽。
2004年5月21日，與杰弗里·拉什、約翰·利特高、艾米麗·沃森共同出演的傳記電影《彼得·塞勒斯的生與死》上映，查理茲·塞隆憑借該片獲得了第62屆美國電影電視金球獎電視類-最佳女配角提名 ?；9月17日，與佩內洛普·克魯茲和斯圖爾特·湯森德聯袂主演的愛情電影《亂世三人行》上映，查理茲·塞隆飾演在二戰爆發后成為一名地下間諜的時尚攝影師“吉爾達·貝絲” ?。
2005年9月12日，查理茲·塞隆領銜主演的劇情片《北方風云》上映，她在片中飾演在公司遭受到性騷擾后，帶領女工們站起來發動聲討的“喬茜·艾姆斯”，憑借該角色獲得了第78屆奧斯卡金像獎最佳女主角提名；12月2日，主演的科幻驚悚動作片《魔力女戰士》上映，查理茲·塞隆飾演地下反政府武裝莫尼卡分子內具有最強戰斗力的女殺手“伊恩·弗萊克絲” ?；同年，查理茲·塞隆留名好萊塢星光大道，成為第2291個留名星光大道的明星 ?。
2006年3月14日，擔任制片人的紀錄片《東部哈瓦那》上映。2007年，與湯米·李·瓊斯領銜主演了由保羅·哈吉斯執導的反戰影片《決戰以拉谷》。
2008年，與威爾·史密斯、杰森·貝特曼等聯袂主演了由彼得·博格執導的科幻動作喜劇片《全民超人漢考克》，查理茲·塞隆在片中飾演隱藏身份的女超人“瑪麗”。
2009年10月5日，參與配音的動畫電影《阿童木》上映 ?；11月25日，與維果·莫特森、柯蒂·斯密特-麥菲共同主演的科幻驚悚電影《末日危途》上映 ?。
2011年，與帕特里克·威爾森、伊莉莎白·里瑟等聯合主演了由賈森·雷特曼執導的喜劇電影《青少年》，查理茲·塞隆飾演郁郁不得志的青春小說作家“梅維斯·加里” ?，憑借該角色獲得了第69屆美國電影電視金球獎電影類-音樂喜劇類最佳女主角提名 ?。
2012年4月11日，查理茲·塞隆與勞米·拉佩斯、邁克爾·法斯賓德、蓋·皮爾斯共同主演的科幻冒險電影《普羅米修斯》，她飾演威蘭公司高級管理“梅若迪斯·維克斯” ?；6月1日，與克里斯汀·斯圖爾特、克里斯·海姆斯沃斯合作主演的奇幻冒險電影《白雪公主與獵人》上映，查理茲·塞隆扮演白雪公主邪惡的后媽“王后” ?。
2014年5月30日，與塞思·麥克法蘭、阿曼達·塞弗里德、連姆·尼森聯袂主演的西部喜劇片《死在西部的一百萬種方式》上映，查理茲·塞隆飾演江洋大盜的妻子“路易斯·安娜” ?。
2015年4月8日，領銜主演的驚悚懸疑電影《暗黑之地》上映，查理茲·塞隆飾演追逐自己和哥哥過去的“利比·戴” ?；5月15日，與湯姆·哈迪、尼古拉斯·霍爾特等共同主演的動作電影《瘋狂的麥克斯：狂暴之路》上映，查理茲·塞隆在片中飾演執著去尋求救贖的“費羅莎指揮官” ?，并憑借該角色獲得了第25屆MTV電影獎最佳女演員獎 ?、第42屆土星獎最佳女主角獎 ?。
2016年3月29日，與克里斯·海姆斯沃斯、艾米莉·布朗特、尼克·弗羅斯特等聯合主演的科幻動作片《獵神：冬日之戰》，查理茲·塞隆飾演能量強大的邪惡女王“拉文納” ?；8月，查理茲·塞隆以1.6千萬美元年收入，入選2016年《福布斯》全球十大最高收入女星第6名 ?；8月18日，參與配音的定格動畫電影《魔弦傳說》上映 ?。
2017年4月12日，與范·迪塞爾、道恩·強森、杰森·斯坦森等合作主演的動作片《速度與激情8》上映，查理茲·塞隆在片中飾演集殘忍、冷酷、強悍于一身的神秘電腦黑客“塞弗” ?；7月28日，與哈維爾·巴登領銜主演的劇情片《最后的模樣》上映，查理茲·塞隆扮演國際援助機構的女主管“雷恩·彼得森” ?。
2018年5月4日，由查理茲·塞隆領銜主演的電影《塔利》上映，她在片中扮演快要被繁重瑣碎的家務壓垮的“瑪洛” ?；11月2日，擔任制片人的傳記電影《私人戰爭》上映 ?。
2019年10月11日，其配音的動畫電影《亞當斯一家》上映，她為片中女主人莫蒂絲配音 ?；12月20日，主演的電影《爆炸新聞》在美國上映 ?。
2020年1月，憑電影《爆炸新聞》獲得2020年第92屆奧斯卡最佳女主角提名 ?。7月，查理茲·塞隆出演的奇幻動作電影《永生守衛》上線奈飛 ?。
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