康妮·尼爾森在出道演藝圈前，一直跟著母親參加當地諷刺滑稽劇的表演。18歲時，前往法國巴黎，繼續對表演事業的追求，并在那里得到前往羅馬和米蘭學習和工作的機會。
1984年，康妮·尼爾森出演了個人首部電影《How Did You Get In? We Didn't See You Leave》，由此進入演藝圈 ?。1988年，出演了意大利電視劇《Colletti bianchi》 ?。
1991年12月20日，出演的喜劇電影《1991年的圣誕假期》上映。1993年，與魯特格爾·哈爾、埃里克·羅伯茨、凱倫·阿蘭共同出演了由約翰·麥肯齊執導的驚悚電影《旅行》 ?。
1997年，康妮·尼爾森憑借驚悚懸疑電影《魔鬼代言人》正式步入好萊塢 ?。1998年，與詹森·舒瓦茲曼、比爾·默瑞、奧莉維亞·威廉姆斯等聯袂出演了由韋斯·安德森執導的喜劇電影《青春年少》 ?。
2000年3月6日，與加里·西尼斯、蒂姆·羅賓斯、唐·錢德爾聯合出演的科幻驚悚電影《火星任務》上映；5月5日，與羅素·克勞、杰昆·菲尼克斯、理查德·哈里斯共同主演的動作電影《角斗士》上映，康妮·尼爾森在片中飾演古羅馬皇帝馬可·奧勒留的女兒“露西亞” ?。
2002年1月13日，與羅賓·威廉姆斯、邁克爾·瓦爾坦等聯袂出演的驚悚電影《一小時快相》上映，康妮·尼爾森飾演美麗優雅的約克太太“尼娜” ?；11月6日，與查爾斯·貝爾林領銜主演的驚悚懸疑電影《魔鬼情人》上映，康妮·尼爾森飾演被卷入復雜糾葛中的“黛安娜” ?。
2003年，與湯米·李·瓊斯、本尼西奧·德爾·托羅合作主演了由威廉·弗萊德金執導的動作驚悚片《捕獵游戲》，康妮·尼爾森扮演聯邦調查局女探員“艾比·杜雷爾” ?。
2004年8月27日，康妮·尼爾森與烏爾里奇·湯姆森、尼古拉·雷·卡斯共同主演了劇情片《血海兄弟》，她在片中飾演美麗的人妻“莎拉” ?，并憑借該角色獲得了第52屆圣塞巴斯蒂安國際電影節最佳女演員獎 ?；9月17日，與凱利·普雷斯頓、艾丹·奎因聯袂出演的驚悚電影《退給發信人》上映。
2005年8月12日，與本杰明·布拉特、詹姆斯·弗蘭科、約瑟夫·費因斯等聯合出演的戰爭片《大偷襲》上映 ?；11月23日，與約翰·庫薩克、比利·鮑伯·松頓一同主演的犯罪驚悚片《絕命圣誕夜》上映，康妮·尼爾森飾演脫衣舞夜總會風情萬種的老板娘“蕾娜塔” ?。
2006年，與戴米恩·劉易斯、米多·哈馬達聯袂出演了由菲利普·哈斯執導的劇情片《戰火迷情》。2007年，與雷·利奧塔、珍妮弗·卡彭特、米歇爾·羅德里格茲等共同出演了由斯圖爾特·湯森德執導的劇情片《西雅圖之戰》，她在片中飾演參與到示威活動中的電視記者 ?。
2009年，與艾丹·奎因、約翰·貝爾聯合出演了由維克·薩林執導的劇情片《彩虹照耀》。2011年10月7日，與伊萬·麥克格雷格、伊娃·格林、斯蒂芬·迪蘭等合作出演的愛情電影《完美感覺》上映 ?；10月21日，與凱爾希·格蘭莫、漢娜·韋爾、杰夫·赫普內爾等聯袂出演的電視劇《風城大佬第一季》首播 ?。
2012年5月28日，出演的愛情電影《海明威與蓋爾霍恩》上映。2013年12月25日，與夏洛特·甘斯布、斯特蘭·斯卡斯加德、希亞·拉博夫等共同出演的劇情片《女性癮者：第一部》上映 ?。
2014年8月，受邀出任第67屆洛迦諾國際電影節主競賽單元的國際評委 ?；9月21日，出演的律政劇《傲骨賢妻第六季》播出 ?。2015年10月4日，出演的律政劇《傲骨賢妻第七季》播出 ?。2016年，與朱利安·歐文登、瑪麗-喬西·克羅茲、朗貝爾·維爾森共同出演了由羅貝托·安多執導的驚悚電影《懺悔錄》。
2017年6月2日，與蓋爾·加朵、克里斯·派恩、羅賓·懷特聯合主演的漫改電影《神奇女俠》上映，康妮·尼爾森飾演神奇女俠的母親希波呂忒 ?；11月17日，出演的漫改電影《正義聯盟》上映 ?；11月21日，確定加盟驚悚懸疑劇《終有一天她會黯淡》，康妮·尼爾森飾演保守著很多秘密的上流社會的美麗女子“Corinna Hodel” ?。2018年6月22日，出演的戰爭電影《接球手間諜》上映。
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