約瑟夫·梅澤羅的首部影視作品是1990年播出的電視電影《無法言說的舉動》，他在劇中飾演的是1984-85年邁阿密某日托所所長性侵兒童案件中的被害人之一。隨后，約瑟夫在1990年7月上映的電影《無罪的罪人》中飾演被家暴的男孩Wendell。1992年，約瑟夫在電影《海闊天空》中于伊利亞·伍德合作，飾演兩兄弟中的弟弟巴比。前來片場訪問的喬治·盧卡斯和斯蒂文·斯皮爾伯格都被他的表現所打動，以致于后者希望將其下部作品《虎克船長》中羅賓·威廉斯兒子角色交給他，但最終由于約瑟夫年紀過小而作罷。
1993年約瑟夫在斯蒂文·斯皮爾伯格的科幻大片《侏羅紀公園》中飾演蒂姆·墨菲，斯皮爾伯格甚至特地改變了劇本中Tim和Lex的年齡以便他能夠出演。隨后，約瑟夫與安東尼·霍普金斯合作，在英國著名作家克萊夫·斯特普爾斯·劉易斯的傳記電影《影子大地》中飾演道格拉斯·葛萊斯漢姆的童年時期。1994年，約瑟夫在動作片《狂野之河》中飾演GailHartman（梅麗爾·斯特里普飾）的兒子RoarkeHartman。
1995年，約瑟夫與布拉德·蘭弗洛合作，在電影《真情世界》（《鱷魚波鞋走天涯》）中飾演因輸血感染上艾滋病的男孩德克斯特。隨后，在電影《來自星空的愿望》中飾演TomHolman。1997年，主演電影《動感戰士》，飾演SpencerGriffith；并在《侏羅紀公園2:失落的世界》中客串出演。1998年，約瑟夫主演了電影《一路上有你》，飾演JoeWenteworth。2001年，在電影《羊毛男孩》中與彼得·方達合作，飾演Charles。
2002年約瑟夫在電視劇《Providence》第五季中客串出演Tony。2003年在電視劇《犯罪現場調查》第三季中客串出演JustinLamond。2004年在電視劇《尋人密探組》第二季中客串出演SeanStanley；在電影《流行教母》中PromdatePeter；并在電視電影《斷頭谷》中飾演Scott。2006年，在電影《內心的幽靈》中飾演Tripp。約瑟夫帶著電影電視制作的學位從著名的南加大電影學院畢業后，一邊繼續表演事業，另一邊也實現了導演夢想。2007年約瑟夫自導自演短片《911之事關生死》，講述了在911事件中失去親人的三位兄妹的故事，片中出演父親的則是他在《海闊天空》、《一路上有你》和《內心的幽靈》中合作過的大衛·斯特雷澤恩。
隨后，約瑟夫通過了斯蒂文·斯皮爾伯格、湯姆·漢克斯、加里·高茲曼制作，HBO、夢工廠等聯合出品的迷你劇《太平洋戰爭》的試鏡，在片中飾演三位主角之一的海軍陸戰1師5團3營K連的尤金·斯萊奇，這也是約瑟夫繼《侏羅紀公園》后第二次與斯蒂文·斯皮爾伯格合作。《太平洋戰爭》的投資超過2.25億美元，為有史以來最貴的電視劇，影片在澳大利亞、美國等地進行了近一年的拍攝，于2010年3月9日播出。此片獲得第62屆艾美獎最佳迷你劇集、最佳演員陣容獎，以及第68屆金球獎最佳迷你劇提名。
2010年，約瑟夫在大衛·芬奇執導電影《社交網絡》中飾演Facebook聯合創始人達斯汀·莫斯科維茨；此片獲得第68屆金球獎劇情類最佳影片獎，以及第83屆奧斯卡金像獎最佳影片提名。2011年，約瑟夫在電視電影《風云喬治城》中飾演PeterBrooks；并出演短片《Allison》、《FirstKiss》。2012年，在迷你劇《昏迷》中飾演GeoffreyFairweather。2013年，在電視劇《火線警探》第四季中飾演BillySt.Cyr；并在電影《特種部隊2:全面反擊》中飾演Mouse。2014年，在電視劇《疑犯追蹤》第三季中客串出演DaneilCasey。
2015年，主演電影《DearSidewalk》，在片中飾演GardnerLangway。2016年，在電視劇《基本演繹法》第四季中客串出演Griffin；并自編自導棒球電影《夢想邊緣》，影片根據約瑟夫的弟弟的真實事件改編，由艾倫·特維特、切斯·克勞福、泰勒·霍奇林等主演，約瑟夫在片中飾演PatMurray。2018年，在布萊恩·辛格執導電影《波西米亞狂想曲》中飾演皇后樂隊貝斯手約翰·迪肯，此片獲得第76屆金球獎最佳劇情片，以及第91屆奧斯卡金像獎最佳影片提名。
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