1983年，瑪麗莎·托梅參演了CBS的肥皂劇《讓世界轉(zhuǎn)動(dòng)》，從而進(jìn)入演藝圈 ??。1984年，出演由蓋瑞·馬歇爾執(zhí)導(dǎo)的戲劇電影《沖擊》，該片是她的電影處女作，但她只有一句臺(tái)詞 ??；同年，她參演了風(fēng)格偏喜劇類的Cult電影《毒魔復(fù)仇》 ??。1993年，主演由托尼·比爾執(zhí)導(dǎo)的愛(ài)情電影《不羈的心》，飾演熱情、活潑，不顧一切地愛(ài)上了亞當(dāng)?shù)呐畟蚩_琳 ??，并憑借該片獲得了第2屆MTV電影獎(jiǎng)最佳吻戲獎(jiǎng) ??。1994年，在由朗·霍華德執(zhí)導(dǎo)的喜劇電影《媒體先鋒》中飾演亨利（邁克爾·基頓飾）懷孕的妻子、《太陽(yáng)報(bào)》記者瑪莎 ??；同年，再次與小羅伯特·唐尼搭檔，主演了愛(ài)情電影《我心屬于你》 ??。
1995年，在由印度導(dǎo)演米拉·奈爾執(zhí)導(dǎo)的愛(ài)情電影《舊愛(ài)新歡一家親》中飾演熱情、開朗的古巴女郎佩雷斯 ??；同年，參與了短片合集式喜劇電影《四個(gè)房間》的拍攝 ??。1996年，與杰拉爾·德帕迪約搭檔主演愛(ài)情電影《摘下滿天星》，飾演樂(lè)于助人的單身母親莫妮卡 ??。
1997年，與斯蒂芬·迪蘭、伍迪·哈里森共同主演戰(zhàn)爭(zhēng)電影《烽火驚爆線》，飾演國(guó)際援救協(xié)會(huì)成員尼娜 ??。1998年6月，與昆汀·塔倫蒂諾在布魯克斯·阿特金森劇院搭檔主演了音樂(lè)劇《盲女驚魂記》，該劇是她的百老匯首秀 ??；同年，在由塔瑪拉·詹金斯執(zhí)導(dǎo)的喜劇電影《比佛利山辣妹》中飾演了娜塔莎·雷奧恩的崇尚性解放、行事前衛(wèi)的表妹維維安·阿布拉莫維茨 ??。
2000年，其主演的愛(ài)情喜劇電影《時(shí)光倒流470》在圣丹斯電影節(jié)首映，飾演曾經(jīng)為愛(ài)傷透了心的女孩魯比·韋弗 ??；隨后，與詹姆斯·斯派德、基努·李維斯共同主演驚悚犯罪電影《正義守望者》 ??；同年，與梅爾·吉布森、海倫·亨特合作主演愛(ài)情電影《男人百分百》 ??。
2001年，與艾什莉·賈德、休·杰克曼等人共同主演的愛(ài)情喜劇電影《心花怒放》上映，她飾演了簡(jiǎn)·古德?tīng)柕暮糜?，雜志主編利茲 ??；同年，與湯姆·威爾金森、茜茜·斯派塞克聯(lián)合主演犯罪電影《不倫之戀》，飾演新近分居的單身母親娜塔莉·斯特勞特 ??，她憑借該片入圍了第74屆奧斯卡金像獎(jiǎng)最佳女配角獎(jiǎng) ??、第59屆美國(guó)電影電視金球獎(jiǎng)電影類-最佳女配角獎(jiǎng) ??。
2002年，與吉米·米斯特雷、海瑟·格拉漢姆聯(lián)合主演喜劇電影《性福大師》，飾演紐約名流，有點(diǎn)瘋瘋癲癲的沙龍女主人萊克希 ??；同年，參與少兒家庭動(dòng)畫電影《蠻荒歷險(xiǎn)記》的配音工作 ??；此外，她還在由費(fèi)希爾·史蒂文斯執(zhí)導(dǎo)的黑色喜劇電影《緣起一吻》中飾演了敗家子葆拉 ??。
2003年，與亞當(dāng)·桑德勒、杰克·尼科爾森合作拍攝了喜劇電影《憤怒管理》，飾演戴夫漂亮的女朋友琳達(dá) ??；同年，在百老匯舞臺(tái)與阿爾·帕西諾合作出演了由奧斯卡·王爾德創(chuàng)作的戲劇《莎樂(lè)美》 ??。2004年，與裘德·洛搭檔主演的愛(ài)情喜劇片《阿爾菲》上映，她飾演了阿爾菲的第一個(gè)女朋友朱莉 ??。
2005年，其出演的劇情電影《愛(ài)子如夫》上映；同年，與馬特·狄龍、莉莉·泰勒共同主演劇情電影《勤雜多面手》，飾演一個(gè)酒吧女孩。2006年，領(lǐng)銜主演了心理驚悚片《達(dá)妮卡》，飾演經(jīng)歷了一場(chǎng)可怕的幻覺(jué)的女主角達(dá)妮卡 ??。
2007年，其出演的愛(ài)情電影《舞動(dòng)心方向》公映，她飾演了害羞的學(xué)生梅瑞迪斯；隨后，與菲利普·塞莫爾·霍夫曼、伊?！せ艨说热寺?lián)合主演了犯罪驚悚電影《在魔鬼知道你死前》，飾演一直與丈夫的弟弟漢克曖昧來(lái)往的吉娜 ??；同年，在動(dòng)作冒險(xiǎn)電影《荒野大飆客》中飾演了飯店老板娘瑪吉；此外，與約翰·庫(kù)薩克、亞歷桑德羅·尼沃拉共同主演劇情電影《幸福已逝》，飾演化身殉職中東的“魔鬼女大兵” ??。
2008年，與約翰·庫(kù)薩克、希拉里·達(dá)芙合作主演的動(dòng)作喜劇電影《戰(zhàn)爭(zhēng)公司》上映，她飾演了性感、堅(jiān)定的左翼激進(jìn)派戰(zhàn)地記者娜塔麗 ??；6月，在百老匯舞臺(tái)表演了戲劇《頂尖女子》，并因此入圍第53屆紐約戲劇委員會(huì)獎(jiǎng)最佳話劇女配角 ??；同年，與米基·洛克、埃文·蕾切爾·伍德領(lǐng)銜主演動(dòng)作電影《摔角王》，飾演不再年輕的脫衣舞女卡西迪 ??；她憑借該片在好萊塢頒獎(jiǎng)季獲得了多個(gè)最佳女配角獎(jiǎng)，并入圍了第81屆奧斯卡金像獎(jiǎng)最佳女配角獎(jiǎng) ??、第62屆英國(guó)電影學(xué)院獎(jiǎng)最佳女配角獎(jiǎng) ??。
2010年，與約翰·C·賴?yán)?、喬納·希爾領(lǐng)銜主演愛(ài)情喜劇電影《賽勒斯》，飾演優(yōu)雅、魅力而且很獨(dú)立的莫莉 ??，并因此入圍第15屆金衛(wèi)星獎(jiǎng)最佳音樂(lè)喜劇類女主角獎(jiǎng) ??。
2011年，參演由皮爾斯·布魯斯南主演的喜劇片《救贖大道》 ??；3月，與馬修·麥康納、瑞恩·菲利普聯(lián)合主演根據(jù)偵探小說(shuō)改編的犯罪電影《林肯律師》上映，飾演律師米奇·豪勒的妻子 ；隨后，在由史蒂夫·卡瑞爾、瑞安·高斯林主演的喜劇愛(ài)情電影《瘋狂愚蠢的愛(ài)》中飾演一個(gè)半老熟女 ??；同年，出演由喬治·克魯尼自導(dǎo)自演的政治劇情電影《總統(tǒng)殺局》 ??。
2012年，其主演的政治驚悚片《無(wú)法避免》在第37屆多倫多國(guó)際電影節(jié)首映；同年，與比利·克里斯托、拜莉·麥迪遜共同出演家庭喜劇電影《家長(zhǎng)指導(dǎo)》 ??。
2014年4月，與托妮·科萊特、邁克爾·C·豪爾等人共同主演百老匯舞臺(tái)劇《現(xiàn)實(shí)的愛(ài)炫富的鄰居》 ??；隨后，其出演的喜劇電影《十日編劇手冊(cè)》在翠貝卡電影節(jié)首映，她還擔(dān)任了制片人；同年，在喜劇電影《編劇情緣》中與休·格蘭特演對(duì)手戲 ??；同年，與阿爾弗雷德·莫里納、約翰·利特高聯(lián)合主演同性戀愛(ài)情電影《愛(ài)很奇怪》，飾演小說(shuō)作家凱特 ??。
2015年，其主演的勵(lì)志電影《拼湊夢(mèng)想》上映；7月，其客串出演的喜劇電影《生活殘骸》上映；9月，在都市題材電視劇《嘻哈帝國(guó)》中客串飾演了投資人米米 ??，她因此入圍第21屆評(píng)論家選擇獎(jiǎng)電視類-劇情類最佳客串演員獎(jiǎng) ??；隨后，與黛安·基頓、約翰·古德曼等人共同主演圣誕喜劇電影《愛(ài)上庫(kù)珀一家》，飾演夏洛特的姐姐，店鋪扒手艾瑪 ??；同年，與克里斯蒂安·貝爾、史蒂夫·卡瑞爾、瑞恩·高斯林合作拍攝了喜劇傳記電影《大空頭》 ??。
2016年，在漫威電影宇宙第13部電影《美國(guó)隊(duì)長(zhǎng)3：內(nèi)戰(zhàn)》中首次飾演了“蜘蛛俠”彼得·帕克的姑媽梅·帕克，這也是她和小羅伯特·唐尼的第三次合作 ??；同年，擔(dān)任紀(jì)錄片《種子：不為人知的故事》的監(jiān)制 ??。2017年，與湯姆·赫蘭德共同主演漫改電影《蜘蛛俠：英雄歸來(lái)》，飾演對(duì)彼得·帕克的價(jià)值觀養(yǎng)成有著極其重要影響的梅·帕克 ??。
2018年，與杰瑞米·艾倫·懷特、麥卡·夢(mèng)露等人共同出演的喜劇電影《一切過(guò)后》上映；4月，客串出演由伊麗莎白·莫斯主演的反烏托邦劇情劇集《使女的故事》 ??；隨后，與伊蘭·諾埃爾、蕾克絲·斯考特·戴維斯聯(lián)合主演動(dòng)作驚悚電影《人類清除計(jì)劃4》，在片中飾演做著偏激的社會(huì)實(shí)驗(yàn)的人類行為學(xué)家梅·艾普戴爾 ??；同年，在劇情電影《注視我心》飾演了一個(gè)寡婦 ??。
2019年4月，漫威電影宇宙的第22部電影《復(fù)仇者聯(lián)盟4：終局之戰(zhàn)》正式上映，瑪麗莎·托梅作為梅·帕克在片尾托尼·史塔克的葬禮中出鏡 ??；5月，與伊莎貝爾·于佩爾、布萊丹·格里森聯(lián)合主演的家庭電影《弗蘭琪》入圍第72屆戛納國(guó)際電影節(jié)主競(jìng)賽單元，她在片中飾演弗蘭琪的年輕朋友艾琳 ??；同年，出演漫威電影《蜘蛛俠：英雄遠(yuǎn)征》，再次飾演梅·帕克 ??。
2021年12月17日，出演的漫威超級(jí)英雄電影《蜘蛛俠：英雄無(wú)歸》在北美上映 ??。
1986年，參演由鮑伯·韋恩斯坦、哈維·韋恩斯坦聯(lián)合執(zhí)導(dǎo)的喜劇電影《見(jiàn)者有份》；同年，加入紐約的“Naked Angels”劇團(tuán) ??，并完成了個(gè)人的外百老匯舞臺(tái)劇首秀《女兒》，并因此獲得了戲劇世界獎(jiǎng) ??。1987年，在情景喜劇《不同的世界》中飾演莉薩·博內(nèi)特大學(xué)時(shí)的室友瑪吉·勞頓，并因此獲得關(guān)注 ??；同年，在紐約外百老匯舞臺(tái)演出了戲劇《貝魯特》，并因此獲得了一項(xiàng)戲劇羅格獎(jiǎng) ??。
1989年，在外百老匯舞臺(tái)劇《窺心事》中飾演了年輕漂亮的女秘書Geraldine Barclay。1991年，在家庭喜劇電影《彈指威龍》中與西爾維斯特·史泰龍飾演了一對(duì)父女 ??；隨后，與尼古拉斯·凱奇、祖德·萊茵霍爾德等人合作出演了情色驚悚電影《情挑野玫瑰》；同年，被《銀幕世界》雜志評(píng)為“12位最有前途的演藝新人”之一 ??。
1992年，與馬修·摩丁、勞拉·弗林·鮑爾共同出演的奇幻犯罪電影《龍虎生死戰(zhàn)》在西雅圖國(guó)際電影節(jié)首映，她飾演了一名17歲的母親 ??；隨后，與喬·佩西、拉爾夫·馬奇奧聯(lián)合主演喜劇電影《我的堂兄文尼》，飾演愛(ài)說(shuō)俏皮話、略帶布魯克林口音的莫娜·莉薩·維托 ??，她因此獲得了第65屆奧斯卡金像獎(jiǎng)最佳女配角獎(jiǎng)、第2屆MTV電影獎(jiǎng)最佳突破表演獎(jiǎng) ??；同年，與小羅伯特·唐尼搭檔主演傳記電影《卓別林》，飾演了無(wú)聲電影時(shí)代富有才華的喜劇演員梅布爾·諾曼德 ??。
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