1992年,蔡明亮以李康生的形象為主要藍本,編導了他本人的第一部電影作品《青少年哪吒》。此后,李康生參與了蔡明亮的其他所有影片,成為蔡明亮的御用男主角。
1994年,憑借在蔡明亮執導的電影《愛情萬歲》中飾演同性戀青年推銷員小康,獲法國南特電影節最佳男主角獎,及第31屆臺灣電影金馬獎最佳男主角提名。
1995年,主演林正盛首部獨立制作的電影作品《春花夢露》,該片以紀錄片的方式描述了臺灣早期農村和人們生活的風貌的電影。
1996年,主演電影《河流》,該片獲得柏林影展銀熊獎和國際新聞獎、芝加哥國際影展銀雨果評審特別獎、圣保羅國際影展影評人獎、新加坡國際影展評審特別獎等獎項。
1998年,主演蔡明亮執導的電影《洞》,電影表達了對都市生活與現代人情感觀念的憂慮,該影片獲第51屆戛納電影節主競賽單元費比西獎。
1999年,出演許鞍華執導的以愛情包裝的政治話題電影《千言萬語》中李紹東一角,該片獲得第19屆香港電影金像獎最佳影片和第36屆臺灣電影金馬獎最佳影片。
2000年,在陳義雄執導,改編自網路小說的電影《晴天娃娃》中飾演顏歆荷。同年李康生和蔡明亮等獨立電影工作者成立了汯呄霖電影,以發展國際觀并兼具原創精神的電影為目標。
2001年,主演蔡明亮執導的電影《你那邊幾點》,之后出演22分鐘的續集電影《天橋不見了》。
2003年,出演了電影《不散》后,李康生憑借幫助蔡明亮拍攝紀錄片時擔任副導所積累下的經驗,在蔡明亮的鼓勵下,自己編劇并執導了處女作《不見》,獲韓國釜山電影節“最佳新人導演獎”及最高榮譽“新潮流獎”,第四屆華語電影傳媒大獎最佳新導演獎,雅典國際電影節最佳導演獎,荷蘭鹿特丹國際影展最佳影片金虎獎、影評人獎與亞洲電影發展協會獎,并獲得了臺灣新聞局一百萬臺幣的獎勵。
2004年,出演刻劃都市男女情欲的電影作品《天邊一朵云》,該片代表臺灣電影、也代表華語電影,參加柏林電影節競賽單元的角逐。
2006年,自編自導自演電影《幫幫我愛神》,獲釜山電影節PPP(釜山電影資助計劃)單元最高獎——釜山大獎,并入選2007年第64屆威尼斯電影節正式競賽單元。
2013年11月23日,李康生憑主演的電影《郊游》獲得第50屆臺灣電影金馬獎最佳男演員。12月15日獲得第56屆亞太影展最佳男演員,還獲得第16屆臺北電影節最佳男主角。
2020年11月27日,主演的《繁華將至》在大理開機,影片有望于2021年上映。
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