1989年，與亞洲電視簽約成為該電視臺演員。加入亞視所拍攝的第一部電視劇為陳木勝監制的警匪題材劇集《赤子雄風》，出演反派。
1995年，簽約無線電視。
1998年，出演王晶的喜劇賭片《賭俠1999》，獲第18屆香港電影金像獎最佳男配角提名。
1999年，在電影《千王之王2000》中飾演“梁寬”。
2004年，出演杜琪峰導演的《大事件》飾演“張志恒”。
2006年，主演電影《黑社會之以和為貴》。
2007年，在電影《出埃及記》飾“關炳文”，獲得第27屆香港電影金像獎最佳男配角提名。
2008年，張家輝與謝霆鋒、張靜初合作主演電影《證人》，憑借該片張家輝榮獲第53屆亞太影展最佳男主角、第28屆香港電影金像獎最佳男主角以及第46屆金馬獎最佳男主角。
2010年，出演林超賢執導的警匪大片《線人》。
2011年，張家輝與謝霆鋒、蔡卓妍、黃奕、何家勁、佟大為合作參演《財神客棧》；同年客串電影《建黨偉業》，飾“梁啟超”。
2012年，由張家輝、任達華、文詠珊、謝安琪主演的犯罪懸疑片《大追捕》，張家輝在片中飾演一位啞巴殺手“王遠陽”，獲得第49屆金馬獎最佳男主角提名、第32屆香港電影金像獎最佳男主角提名。
2013年，出演電影《激戰》飾“程輝”，憑借該片獲得第16屆上海國際電影節最佳男演員獎、第10屆華鼎獎中國最佳電影男演員獎及第56屆亞太影展最佳男主角提名；同年出演電影《掃毒》；同年首次執導電影《盂蘭神功》，6、7月在馬來西亞拍攝取景。
2014年，再次出演林超賢執導電影《魔警》。同年搭檔鄭秀文、Angelababy、歐豪主演愛情輕喜劇《臨時同居》。
2015年2月19日，與周潤發出演電影《澳門風云2》上映。4月30日，主演的電影《赤道》全國公映。同年再次執導驚悚題材電影《陀地驅魔人》。
2016年，與古天樂主演電影《使徒行者》，在電影中，張家輝所出演的藍博文是一個有雙重身份的臥底，當兄弟情與臥底正義相沖突時，他陷入了最艱難的抉擇。
2019年8月7日，與古天樂合作主演的電影《使徒行者2:諜影行動》上映；9月12日，在上映的犯罪動作片《催眠·裁決》中飾演陪審團成員許立生。
2019年6月，由張家輝等主演的國產科幻片《末日拯救》正在制作中；8月16日，與楊紫、任賢齊等合作主演的電影《沉默的證人》上映。
2021年2月，出演由趙林山導演的電影《731》宣布開機。
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