1985年，周慧敏參加了新秀歌唱大賽。1986年，她參加了“香港電臺業余DJ大賽”，并獲得了亞軍。1987年，周慧敏加入香港電臺第二臺擔任DJ，與歌手黃凱芹搭檔主持音樂節目《青春交響曲》。
1988年，周慧敏加入TVB，擔任音樂節目《勁歌金曲》的主持人；同年8月25日，與林子祥、鄭裕玲共同主演的愛情喜劇片《三人世界》上映，該片是周慧敏的電影處女作，她憑借該片獲得了第8屆香港電影金像獎最佳新演員提名；11月1日，推出個人首張同名EP唱片《周慧敏》，該唱片銷量獲得“金唱片”成績。
1989年1月，獲得香港電臺第11屆十大中文金曲最有前途新人獎優異獎；同年，擔任香港電臺電視部時事節目《摩登時代》的主持人。
1990年，與劉錫明、羅嘉良等聯袂主演的古裝武俠劇《烏金血劍》播出，該片是周慧敏出演的個人首部電視劇，她在劇中飾演活潑爽朗，好勝好強的“唐劍兒”；同年，推出個人首張音樂專輯《Vivian》，該專輯獲得了白金銷量。
1991年，周慧敏辭去電臺工作，加盟寶麗金唱片公司，全線向歌唱和演戲發展；同年10月1日，推出音樂專輯《A Long and Lasting Love》，該專輯收錄包括主打曲《天荒愛未老》在內的10首歌曲，其中《天荒愛未老》被評為勁歌金曲第四季季選金曲。
1992年3月19日，與黎明、鄭則仕等合作主演的喜劇電影《癡情快婿》上映，她在片中飾演愛上反黑組警員的黑社會老大之女“馬青霞”；6月1日，推出音樂專輯《Endless Dream》，該專輯收錄包括《如果你知我苦衷》在內的10首歌曲；10月5日，與鄭少秋、劉青云、劉松仁等共同主演的時裝商戰劇《大時代》首播，周慧敏扮演為人慳吝，卻煮得一手好菜的“阮梅”；隨后，周慧敏簽約臺灣福茂唱片，進軍臺灣市場，并于11月6日發行個人首張普通話唱片《流言》，該唱片總銷量沖破30萬張；同年，周慧敏被選為商業電臺十大健康形象藝人。
1993年1月，周慧敏獲得了日本NHK最受歡迎外國女歌手獎；1月7日，發行粵語專輯《冬日浪漫》，該專輯包括同名主打歌在內的11首歌曲；2月26日，出演的喜劇電影《風塵三俠》上映；9月，發行粵語專輯《最愛》；同年，獲得勁爆女歌手大賞銅獎。
1994年，周慧敏先是在臺灣舉行了4場巡回演唱會，接著又在香港舉行了4場“周慧敏美的化身94”演唱會；同年4月1日，發行粵語專輯《成長》；11月26日，與邵仲衡、郭耀明聯袂主演的愛情電影《我愛法拉利》上映，她在片中飾演一直夢想成為歌手的“周小敏”。
1995年5月15日，發行粵語專輯《多一點愛戀》，該專輯包括同名主打歌在內的12首歌曲；11月13日，與陳錦鴻、梁藝齡、譚耀文等聯合主演的民國愛情劇《刀馬旦》開播，她在劇中飾演為追查藏寶圖下落而潛入戲班的南方政府特務“沈玉茹”。
1996年5月2日，與黃秋生、黃子華、李婉華等共同主演的喜劇電影《金裝香蕉俱樂部》上映；6月19日，發行了粵語專輯《熱·敏》，該專輯由周慧敏親自擔任監制；10月8日，推出普通話專輯《時間》，該專輯包括同名主打歌在內的10首歌曲。
1997年下半年，周慧敏先后在美國大西洋城和拉斯維加斯各舉行了一場告別演唱會，隨后她宣布退出娛樂圈。2005年5月，周慧敏為寵物貓撰寫的成長日記《我的貓兒子周慧豹》出版。
2006年5月26日，周慧敏在香港紅館舉行了復出演唱會——“周慧敏Back For Love演唱會”；7月11日，應古巨基邀請，周慧敏在由對方執導的MV《愛得太遲》中擔任女主角，并與古巨基合唱了歌曲《愛得太遲》，該曲目在2006香港新城勁爆頒獎典禮上獲得了新城勁爆卡拉OK歌曲獎。
2010年8月26日，與吳君如領銜主演的愛情電影《得閑炒飯》上映，她在片中飾演因一夜情懷孕的銀行職員“Anita”。
2011年3月19日，為慶祝入行25周年，周慧敏在香港紅館舉行“Deep V.25演唱會”；3月28日，推出EP專輯《盆栽》；11月4日，周慧敏獲得了“十大杰出衣著人士”獎。
2012年3月24日，周慧敏現身黃凱芹“true colors 25周年”演唱會擔任嘉賓；5月19日，周慧敏在澳門金光綜藝館舉行“Journey Of Love周慧敏世界巡回演唱會”；10月27日，“Journey Of Love周慧敏世界巡回演唱會”廣州站開幕。
2014年8月15日，與宋蕓樺、賴雅妍、藍心湄等聯袂主演的愛情喜劇片《等一個人咖啡》上映，周慧敏在片中扮演美麗優雅，不食人間煙火的老板娘；12月18日，推出個人首張福音專輯《HIM》，專輯收錄了10首歌曲，都由周慧敏親自監制、創作。
2015年3月21，應林以諾牧師邀請，周慧敏參加了“Yeah Show2015音樂布道會”，并演唱了福音歌曲《肋骨》。2017年1月28日，周慧敏參加了2017江蘇衛視春節聯歡晚會，與古巨基合唱了歌曲《許愿》。
2018年1月26日，為慶祝入行30周年，周慧敏在香港紅館舉行“一萬天荒愛未老·周慧敏30周年演唱會”。2019年8月10日，“一萬天荒愛未老·周慧敏30周年演唱會”臺北站開唱；11月9日，“一萬天荒愛未老·周慧敏30周年演唱會”南寧站開唱。
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