1994年，參演徐克執導的古裝愛情電影《梁祝》，在片中飾演祝英臺的同學亭望春，這是他的首部電影作品，從而完成了個人的熒幕首秀。1998年，拍攝了臺灣某碳酸飲料記者篇的廣告；10月，推出首張個人音樂EP《夢想的開始》，從而正式以歌手身份出道；12月24日，推出首張個人音樂專輯《想你的愛》，收錄了包括《想為自己寫首歌》、《陪我去看藍藍的海》等在內的10首歌曲。
1999年，為電視劇《小李飛刀》演唱了片尾曲《沒有我你怎么辦》；4月18日，推出第2張個人音樂專輯《沒有我你怎么辦》，收錄了包括《那年我們十七歲》、《聽到留言請回話》等在內的12首歌曲；5月13日，與趙薇、吳奇隆領銜主演的愛情電影《緣，妙不可言》（又名《緣份2000》）首映，在片中飾演從香港來到上海作生意的彼特，并為該片演唱了插曲《聽到留言請回話》；6月18日，與范文芳搭檔主演的愛情電影《真心話》首映，在片中擔綱男主角，飾演受過良好教育的“八卦”雜志記者李小心；與此同時，他還推出了第2張個人音樂EP《真心話》；同年，獲得第22屆香港電臺“十大中文金曲”最有前途新人銅獎。
2000年3月，推出第3張個人音樂專輯《Hey! Lover》，這也是他的首張粵語專輯；5月27日，由趙良駿執導的愛情電影《月亮的秘密》上映，何潤東在片中飾演憨厚的月餅師何潤心；7月21日，與鄭伊健、陳小春、舒淇、黎姿聯袂主演的犯罪動作電影《勝者為王》首映，在片中飾演為達目的不擇手段的三聯幫前任幫主之子雷復轟；12月，推出第3張個人音樂EP《每次想到你》；之后，何潤東開始轉拍偶像劇，在中國內地及中國臺灣發展，并逐漸減少在中國香港發展。
2001年1月11日，由陸劍明執導的動作電影《暗斗》上映，何潤東在片中飾演男主角徐杰；11月22日，與邱心志、蔣勤勤、黃奕領銜主演的古裝武俠劇《臥虎藏龍》，在劇中飾演天真活潑的羅小虎，這是他的首部電視劇作品，并為該劇演唱了片尾曲《明天是最后一天》。
2002年1月18日，與趙文卓、蔣勤勤、千葉真一領銜主演的古裝奇幻武俠劇《風云》播出，在劇中飾演為人沉默寡言且武功高強的步驚云；同年，與黃奕、譚建昌、李宗翰合作主演年代情感劇《奇跡》，在劇中飾演積極向上的男主角趙成真；7月9日，與陳怡蓉、邱澤、胡雅萍聯袂主演的青春愛情劇《雪地里的星星》播出，在劇中飾演從小患有血癌的男主角Peter。
2003年1月11日，其參演的動作電影《軍火》上映，在片中飾演赤眉刺客肖丁；5月27日，與孫儷、佟大為聯袂主演的刑偵劇《玉觀音》播出，在劇中飾演外表俊俏的毛杰；8月16日，其出演的特攝科幻電影《假面騎士555：消失的天堂》上映；10月24日，獲得Channel Young萊卡風尚港臺地區風尚男演員獎；11月24日，與聶遠、黃少祺、王學兵領銜主演的古裝劇《四大名捕斗將軍》播出，在劇中飾演四大名捕之一、諸葛神侯的三弟子追命；12月1日，與焦恩俊、胡可、胡靜領銜主演的古裝神話劇《十八羅漢》播出，他所飾演的惠海從小被羅漢寺老方丈收留，卻始終不愿出家，向往世俗生活。
2004年，由孫儷、何潤東、印小天、遲帥領銜主演的青春愛情劇《一米陽光》播出，何潤東飾演了冷俊秀逸的男主角金正武；4月1日，與蘇有朋、蔡琳聯合主演的青春愛情劇《情定愛琴海》（又名《緣分天空》）播出，在劇中飾演個性耿直、心腸好的黎耀翔；5月20日，其主演的懸疑電影《密情追蹤》首映，在片中飾演身為攝影師的男主角麥龍；8月28日，獲得第4屆中國電視藝術十佳演員獎；12月21日，與劉燁、張鐵林、邵兵聯袂主演的古裝劇《荊軻傳奇》播出，在劇中飾演荊軻的好友高漸離。
2005年1月15日，其主演的古裝奇幻武俠劇《風云Ⅱ》播出；2月5日，其主演的驚悚懸疑電影《鬼來電2》上映，在片中飾演野添孝子的丈夫陳雨亭，這是他首次出演的鬼片題材作品；2月28日，與高圓圓、嚴屹寬、賈靜雯聯袂主演的古裝劇《秦王李世民》播出，在劇中飾演活潑可愛、放蕩不羈的男主角李世民；8月12日，與安以軒、藍正龍、秦嵐領銜主演的動作劇《中華英雄》播出，他所飾演的男主角華英雄是鐵匠之子，性格豪邁果斷、敢愛敢恨且富有正義感；8月20日，與蕭正楠、羅海瓊、何美鈿聯袂主演的古裝劇《中華小當家》播出，他所飾演的阿飛是皇帝失散多年的兒子；11月18日，與徐熙媛、孫莉領銜主演的年代情感劇《夜半歌聲》播出，在劇中飾演毀容前的男主角宋丹萍；12月17日，獲得福建省等沿海地區最受歡迎的男演員獎。
2006年6月6日，獲得第2屆電視劇風云榜港臺最受歡迎男演員獎；7月1日，與袁泉、牛萌萌、霍亞明聯袂主演的青春愛情劇《白屋之戀》播出，在劇中飾演從事城市景觀設計工作的男主角尹童；7月18日，與李小冉、曾志偉、于小偉聯袂出演的都市愛情劇《巴黎童話》首播，他所飾演的男主角齊翔是專替影樓拍婚紗照片的攝影師；9月26日，與胡歌、彭于晏、袁弘聯合主演的古裝劇《少年楊家將》首播，他所飾演的楊家四郎楊延輝在金沙灘一役失憶，被遼人招為駙馬；12月，獲得第3屆“時尚先生”評選頒獎典禮年度最具活力風尚獎。
2007年1月，其主演的古裝武俠系列電影《陸小鳳傳奇》陸續上映，他在片中飾演了外號“劍神”、性格冷酷的西門吹雪；2月，推出第4張個人音樂專輯《好想對你說》，并首次擔任導演，執導了專輯主打歌《黑色翅膀》的MV；5月5日，與董潔、陳冠霖、寇振海聯袂主演的古裝言情劇《梁山伯與祝英臺》首播，在劇中飾演飽讀詩書、儒雅多情且對英臺癡情一片的男主角梁山伯，并為該劇演唱了主題曲《雙飛》；同年，與郭品超聯袂主演年代動作劇《精武飛鴻》，在劇中飾演與閆應元結為兄弟并聯手共振國威的男主角翟楓；8月31日，與關穎、余男、林依輪聯袂主演的科幻愛情喜劇電影《基因決定我愛你》首映，在片中飾演四季的初戀男友食蟻獸；10月30日，獲得第1屆模特大典最佳平面模特獎；12月，推出個人單曲《我只在乎你》，并再執導演筒拍攝該歌曲MV。
2008年1月23日，獲得年度時尚先生評選頒獎典禮年度風尚藝人獎；9月13日，與木村多江聯袂主演的現代劇《上海潮》播出，在劇中飾演男主角曹飛。
2009年8月13日，與章子怡、范冰冰、蘇志燮聯合主演的愛情喜劇電影《非常完美》上映，在片中飾演成熟帥氣且有才氣的攝影師常瑞；12月22日，獲得BQ紅人榜年度年度風尚飛躍紅人獎。
2010年5月2日，與陳建斌、于和偉、張博聯合主演的古裝劇《三國》播出，在劇中飾演三國時期第一猛將呂布；5月30日，與徐熙媛、黃曉明合作主演的青春愛情劇《泡沫之夏》首播，在劇中擔綱男主角，飾演歐氏集團負責人的獨子歐辰，并擔任了該劇的制作人；6月，推出第5張個人音樂專輯《完美情人》（又名《我記得我愛過》），收錄了包括《香水》、《再愛我好嗎》等在內的10首歌曲 ，他則憑借該專輯獲得了新城國語力頒獎典禮亞洲人氣男歌手獎，而歌曲《我記得我愛過》則獲得了十大金曲獎；7月30日，與景甜、陶虹、印小天合作主演的愛情電影《我的美女老板》首映，在片中擔綱男主角，飾演憨厚善良、熱愛生活的陽光大男孩楊雄，并與景甜共同演唱了主題曲《好好就好》；8月1日，與趙柯、田亮、董璇、戚薇領銜主演的都市懸疑劇《無懈可擊之美女如云》播出，在劇中擔綱男主角，飾演朗雅公關清潔工、呂笑笑的男朋友卓原；11月9日，獲得搜狐秋季電視劇盛典最具號召力男演員獎；12月5日，獲得第8屆東南勁爆音樂榜勁爆最具人氣歌手獎；12月21日，獲得BQ紅人榜優酷搜索指數紅人大獎、年度最具影響力男演員大獎。
2011年4月8日，與宋佳、喬什·漢納姆、朱子巖聯合主演的愛情電影《西藏往事》上映，在片中飾演蓬頭垢面、滿臉胡渣的藏族青年農奴江措；4月16日，獲得第15屆全球華語榜中榜暨亞洲影響力大典港臺地區電視劇最佳男演員獎；8月7日，獲得新城國語力頒獎禮亞洲人氣偶像獎；同年，獲得第23屆香港十大杰出衣著人士獎；10月2日，與張鈞甯、修杰楷、房思瑜聯袂主演的青春愛情劇《真心請按兩次鈴》播出，他所飾演的男主角任家愷是公關行銷公司的創意總監，外表高大挺拔，性格冷靜且處事嚴謹；11月，他的攝影作品被《華夏地理》雜志評為華夏金框獎，并作為華人代表參加美國《國家地理》全球攝影大賽；與此同時，他還獲得了華人滿意度調查即華鼎獎頒獎盛典最佳跨界飛越藝人大獎；12月2日，與宋佳搭檔主演的抗戰電影《遍地狼煙》首映，在片中飾演槍法奇準的男主角牧良逢。
2012年1月6日，獲得愛奇藝年度盛典年度最具突破電影演員獎、互聯網最具人氣港臺地區男演員獎；8月23日，獲得風尚權力榜魅力藝人獎；12月15日，獲得優酷大劇盛典年度港臺地區優酷指數最佳男主角獎；12月28日，與陳道明、秦嵐、段奕宏聯袂主演的古裝傳奇劇《楚漢傳奇》首播，他所飾演的項羽是秦末起義軍領袖，秦亡后自立為西楚霸王，并為該劇演唱了宣傳曲《霸王命》。
2013年8月13日，與張鈞甯領銜主演的都市情感劇《樂俊凱》播出，在劇中飾演深情且霸道的男主角樂俊凱；8月27日，與李沁、闞清子、張勛杰合作主演的都市情感勵志劇《璀璨人生》播出，他所飾演的男主角章赫凡內斂冷靜、冷血無情，為達目的不擇手段，并為該劇演唱了主題曲《叫醒愛》。
2014年1月31日，與甄子丹、周潤發、郭富城聯合主演的古裝神話電影《西游記之大鬧天宮》上映，在片中飾演玉帝的外甥、為玉帝把守南天門的二郎神；3月21日，與陸毅、魏一聯袂主演的動作電影《英雄之戰》首映，在片中飾演霸氣外露的拳擊手Jason（關若飛）；5月29日，為手游《大鬧天宮HD》演唱的主題曲《大鬧天宮》上線；7月10日，與陳意涵、江鎧同聯袂主演的都市愛情勵志劇《小時代之折紙時代》首播，在劇中飾演《M.E》雜志總監、林蕭的頂頭上司宮洺；10月13日，憑借電視劇《楚漢傳奇》獲得第1屆橫店影視節“文榮獎”最佳男主角獎。
2015年4月26日，與袁姍姍、黃少祺、鄔靖靖聯袂主演的年代劇《芙蓉錦》首播，在劇中擔綱男主角，飾演智勇雙全的督軍府參謀長高仲祺，并為該劇演唱了片頭曲《芙蓉花開》；6月19日，與張鈞甯領銜主演的愛情電影《我的男友和狗》上映，他所飾演的男主角沈浩介是個注重生活的SOHO族；7月4日，與張魯一、葉璇、陶昕然聯合主演的抗戰劇《馬上天下》播出，在劇中飾演陳秋石的兒子陳三川；同年，加盟安徽衛視戶外互動真人秀節目《遇見男神》；12月21日，與宋茜、弦子、魏千翔聯袂主演的都市情感勵志劇《美麗的秘密》首播，他所飾演的男主角關毅是位才華橫溢、做事一絲不茍的音樂制作人，并為該劇演唱了片頭曲《后知后覺的愛》。
2016年3月8日，與秦昊、周一圍、張梓琳聯袂主演的愛情電影《愛情麻辣燙之情定終身》首映，在片中飾演身為導游的男主角劉家毅；5月20日，與李東學、夏梓桐領銜主演的動作電影《鋼刀》上映，在片中擔綱男主角，飾演放蕩不羈、敢愛敢恨的馬家軍鋼刀連連長王炳生；5月27日，與張靜初、金永敏聯合主演的驚悚懸疑電影《蜜月酒店殺人事件》上映，在片中飾演濫賭成性的整形醫生崔醫生；7月1日，與林心如、金世佳領銜主演的懸疑驚悚電影《魔輪》上映，在片中飾演不善言語、勇猛果敢的男主角葉擎；11月23日，與李純、牟星、范世錡領銜主演的懸疑動作劇《藏地密碼》播出，在劇中飾演為人正直、作風沉穩、疾惡如仇的男主角卓木強巴；12月2日，由爾冬升執導的古裝武俠電影《三少爺的劍》首映，何潤東在片中飾演癡迷武學、執著于研究劍法的絕世劍客燕十三。
2017年2月10日，與黃子韜、古力娜扎領銜主演的動作電影《游戲規則》上映，在片中飾演重情重義、叱咤風云的男主角李子豪；8月30日，與孫儷、陳曉、任重領銜主演的年代劇《那年花開月正圓》播出，他所飾演的吳家東院大少爺吳聘不僅性格溫文爾雅，而且還才華橫溢、待人和善，并憑借該劇獲得了中國電視劇品質盛典年度影響力劇星獎；9月29日，與張儷、呂涼、何賽飛聯袂主演的年代諜戰劇《玄武》首播，在劇中飾演身為中共地下黨員的男主角李亨利；12月4日，與張馨予、朱一龍、李心艾合作主演的古裝懸疑劇《花謝花飛花滿天》播出，他所飾演的男主角花滿天是神京城花家大公子，作為花氏家族的長子，他不僅出身顯赫、文武雙全、才智過人，而且還身負保衛家國，鏟除奸佞的重任。
2018年2月9日，與盧廣仲、嚴正嵐、蔡振南共同出演的賀歲喜劇電影《花甲大人轉男孩》上映；3月3日，由何潤東自編自導自演的青春劇《翻墻的記憶》播出，他所飾演的男主角高毅是華英高中導師兼生教組長，他憑借該劇先后入圍第53屆臺灣電視金鐘獎戲劇節目導演獎及戲劇節目編劇獎、第23屆亞洲電視大獎最佳男主角獎及最佳導演獎，并最終獲得了第53屆臺灣電視金鐘獎戲劇節目導演獎；3月16日，與陳妍希、江珊、彭冠英領銜主演的人物成長勵志劇《鄧麗君之我只在乎你》開機，在劇中飾演男主角汪仲文。
2019年6月21日，出演改編自贛南采茶歌舞劇《八子參軍》的戰爭片《八子》上映，在片中飾演狙擊手李大山；同年，與吳謹言、殷桃合作主演都市職場劇《正青春》，在劇中飾演職業經理人溫哲；9月，與何泓姍主演的古裝宮廷劇《歲歲青蓮》殺青，他在劇中飾演冷酷的皇子賀信連；12月6日，與李現、李一桐、劉奕君聯袂主演的古裝權謀劇《劍王朝》在愛奇藝首播；12月27日，與劉憲華、林辰涵合作主演的動作冒險電影《征途》在香港上映，在片中飾演楚國將軍楚魂。
2020年2月18日，出演的網絡電影《劍王朝之孤山劍藏》在愛奇藝獨家上線，在片中飾演巴山劍場的劍首梁驚夢；3月，執導的黑暗懸疑劇《誰在你身邊》在臺中開機；5月1日，與林允、宋威龍等領銜主演都市情感劇《彼岸花》在愛奇藝播出，他在劇中飾演為人豁達且很仗義的漢森。
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