1998年，段奕宏進入實驗話劇院（國家話劇院），同年主演個人首部電視劇《母親》。1999年，在警匪劇《刑警本色》中飾演殺手羅陽，為了把殺手這個角色演好，他把一個掏槍動作練了上千遍。
2000年，與凱麗合作出演話劇《紀念碑》；同年與王志文、江珊合作出演根據小說《比如女人》而改編的愛情劇《讓愛做主》。
2002年，主演個人首部電影《二弟》，該片入圍56屆戛納電影節一種注目 單元并于同年參加印度、多倫多等電影節，而段奕宏亦憑借該片獲得第34屆新德里國際電影節最佳男主角獎；8月，主演歷史劇《記憶的證明》。
2003年，段奕宏在孟京輝重排的話劇《戀愛的犀牛》中飾演馬路，他為了這臺話劇還學彈吉它；這臺話劇先是在上海話劇藝術中心演出5場，之后在北京人藝小劇場連演33場，隨后又開始巡演；同年，段奕宏在中泰合拍片《細偉》中飾演專吃小孩心臟的殺手黃利輝，該片參展了上海國際電影節。
2004年，段奕宏及王檸主演的大劇場版《戀愛的犀牛》在北京首都劇場演出10場，在距離演出前21天，演出票全部售空，之后《戀愛的犀牛》在北師大北國劇場加演7場；同年《記憶的證明》獲得飛天獎最佳長篇電視劇、金鷹獎最佳長篇電視劇等多個獎項。
2006年，主演由康洪雷執導的軍事動作劇《士兵突擊》，飾演袁朗。2007年5月起，《士兵突擊》在網絡上走紅；同年該劇在各大電視臺播出后受到廣泛關注；在第27屆中國電視劇飛天獎上，《士兵突擊》獲得長篇電視劇一等獎項；而段奕宏也憑借該劇入圍飛天獎優秀男演員獎；同名他還主演了郭志執導的電影《守望平安》。
2007年，與俞飛鴻合作拍攝電影《愛有來生》，段奕宏在片中塑造了土匪以及僧人鬼魂兩個形象。該片入圍了2010年第17屆北京大學生電影節，并獲最佳處女作獎。
2008年，《士兵突擊》原班人馬在云南騰沖拍攝電視劇《我的團長我的團》，段奕宏扮演的團長龍文章為劇中的核心人物。 編劇蘭曉龍說，因為看了段奕宏出演的袁朗，他才放心地寫了《我的團長我的團》里的龍文章。2009年該劇在四衛視開播時創造了“零點首播”的新概念；同年9月，《我的團長我的團》入圍第15屆上海電視節白玉蘭獎，獲得四項提名，其中段奕宏獲最佳男演員的提名。在“上海電視節電視劇觀眾票選活動”中，段奕宏憑借龍文章一角獲得最具人氣男演員獎。
2010年，與趙崢、王媛可、左小青共同主演的電視劇《上海，上海》在CCTV開播，劇中段奕宏飾演亦正亦邪的海派儒商劉恭正 。
2011年，段奕宏與高虎、蔣勤勤、孫海英等聯袂出演勵志商戰電視劇《大時代》，飾演傳奇商人陳頂天；同年主演王全安執導的電影《白鹿原》，飾演由農民變為土匪、后又投身革命的傳奇人物黑娃。
2012年2月10日，與李冰冰主演的都市愛情電影《我愿意 I Do》在全國上映；3月出演馮小剛執導的劇情片《一九四二》，飾演陳布雷一角；同年參演高希希導演的歷史劇《楚漢傳奇》，飾演漢初三杰之一的韓信。
2013年5月，主演由曹保平執導的犯罪懸疑片《烈日灼心》，飾演一名刑警；12月，與戚薇聯袂主演謀略題材的電視劇《謀圣鬼谷子》；同年與曾江、陳沖、廖凡聯袂主演的年代劇《海上孟府》在遼寧電視臺播出。
2015年2月18日，在2015年中央電視臺春節聯歡晚會上，與張豐毅、朱亞文合唱歌曲《中華好兒孫》；同年，憑借犯罪懸疑片《烈日灼心》獲得第18屆上海電影節最佳男演員獎
2017年，主演犯罪懸疑片《暴雪將至》并憑借該片獲得第30屆東京國際電影節最佳男演員獎以及第12屆荷蘭亞洲電影節最佳表演獎；11月24日，主演的動作犯罪電影《引爆者》上映；12月，主演冒險科幻電影《希望島》。
2018年11月，與郭富城合作主演電影《秘密訪客》。2019年4月，與張魯一、鄔君梅合作主演的古裝歷史劇《大秦帝國之天下》殺青。
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