港劇時期
1994年，古天樂正式進入TVB，在《餐餐有宋家》《啊sir早晨》《婚姻物語》等電視里跑龍套，其中，由鄭伊健、陳松伶主演的《婚姻物語》是他出演的第一部電視作品。
1995年7月，古天樂簽約華星唱片公司；同年，與李若彤主演的金庸武俠劇《神雕俠侶》播出，這是古天樂首次擔任第一男主角，憑借劇中狂放深情亦正亦邪的楊過廣受關注 。1996年2月，在鄭少秋、羅嘉良主演的時裝劇《天地男兒》中飾演文靜而柔弱眉目俊朗又用情專一的葉承康 。
1997年7月，主演改編自古龍的古裝武俠劇《圓月彎刀》，古天樂飾演氣質高貴而冷漠、個性亦正亦邪的丁鵬 ；11月，主演描寫美食的喜劇《美味天王》，出演大廚喬柏高。
1998年1月，主演清裝劇《乾隆大帝》，飾演一代帝王乾隆 ；與鄭秀文主演時裝劇《寵物情緣》；同年10月，主演時裝劇《烈火雄心》，飾演沉默寡言的消防隊員劉海柏，該劇獲得亞洲電視節“最佳戲劇節目”金獎。
1999年，主演警匪劇《刑事偵緝檔案IV》，出演寡言少語外表冷酷卻內心善良的正義警察徐飛，憑借該角獲得TVB萬千星輝頒獎典禮我最喜愛男主角獎。
2000年，與羅嘉良、郭晉安等主演家族劇《創世紀》，飾演復仇者張自力，一個由于在自卑和自憐中沒有把握好心態瘋狂地報復世界而走上毀滅之路的反派 ，憑借該角獲得TVB萬千星輝頒獎典禮我最喜愛電視角色獎 ；5月，推出EP《男朋友》，也是他加盟華星唱片的首張專輯；同年8月，發行第二張唱片《今期流行》，收錄8首新歌、3首混音歌和一首國語歌? 。奪得十大勁歌金曲頒獎禮最受歡迎男新人金獎、新城勁爆頒獎禮新登場歌手、十大中文金曲頒獎禮最有前途新人獎金獎
2001年，主演的首部穿越科幻劇《尋秦記》獲得壹電視大獎十大電視節目第一位，古天樂飾演穿越到戰國時代的G4特警項少龍，第2次獲得TVB萬千星輝頒獎典禮我最喜愛男主角獎 ，該劇為古天樂在TVB的最后一部作品。
電影時期
1994年，古天樂在電影《男兒當入樽》里跑龍套，這是他出演的首部電影。1996年，古天樂在警匪片《旺角的天空2之男燒衣》中出演一個古惑仔。2000年8月，搭檔朱茵、張家輝主演的賭片《中華賭俠》上映，飾演一手飛牌絕技名震江湖的香港賭王“阿酷” 。
2001年，古天樂與中國星電影公司簽定三年電影合約，離開TVB正式加入電影圈；同年10月，與劉青云、梁詠琪、劉嘉玲主演的喜劇片《絕世好Bra》上映。
2002年11月16日，古天樂在廣州舉行一千多名歌迷參加的“入型入格酷MENSHOW”音樂晚會? 。9月，連同張柏芝主演的古裝電影《河東獅吼》上映，古天樂在片中飾演風流瀟灑、文質彬彬的詩人陳季常? 。
2003年1月，與鄭秀文、李冰冰主演杜琪峰執導的電影《百年好合》，飾演花花公子洪飛虎；7月，與鄭秀文、劉青云合作的時裝喜劇片《戀上你的床》上映 ；11月，搭檔張柏芝、劉青云主演《忘不了》，飾演阿文一角。同年，與大國文化集團Music Nation唱片公司（大國文化唱片公司）簽定兩年歌手合約 ；5月30日，推出加盟Music Nation后首張個人專輯《Mr. Cool》（酷先生），訂單即達金唱片銷量；在CCTV—MTV音樂盛典中，同名單曲《Mr Cool》獲得2003年度港臺地區最受歡迎歌曲獎? 。
2004年4月，主演喜劇片《戀愛告急》；7月，主演杜琪峰導演的《柔道龍虎榜》，憑借司徒寶一角入圍威尼斯電影節。2005年10月，主演杜琪峰執導的警匪片《黑社會》入選戛納影展，飾演兇狠和奸詐的黑社會老大Jimmy 。2006年9月，搭檔成龍、許冠文主演陳木勝執導的喜劇片《寶貝計劃》，扮演竊賊。
2007年2月11日，古天樂個人蠟像落座在上海杜莎夫人蠟像館開館；同年，憑借杜琪峰、徐克和林嶺東共同執導的《鐵三角》入圍戛納電影節；主演的電影《門徒》上映，古天樂一改冷峻帥氣的形象顛覆飾演神色飄忽迷惘眼神骯臟的“癮君子”，并減肥十幾磅并裝上齙牙 ，憑借該片提名第44屆臺灣電影金馬獎和第27屆香港電影金像獎最佳男配角 。
2008年，再度出演陳木勝執導的動作片《保持通話》，憑借《保持通話》入圍第52屆亞太影展最佳男主角獎；同年4月，搭檔劉若英主演張艾嘉執導的電影《一個好爸爸》上映，提名第45屆臺灣電影金馬獎和第28屆香港電影金像獎最佳男主角獎。
2009年3月，古天樂第二尊個人蠟像落座香港杜莎夫人蠟像館。同年主演的警匪片《竊聽風云》上映，古天樂增肥30磅出演資深的情報人員楊真，憑借該劇提名第3屆韓國首爾忠武路國際電影節最佳男主角和第16屆香港電影評論學會大獎最佳男主角獎。 同時該劇成為第13屆多倫多亞洲電影節開幕影片。同年在《意外》飾演一位冷血的職業殺手。憑借《意外》入圍第66屆威尼斯電影節最佳男主角，并提名第34屆多倫多國際電影節最佳男主角、第53屆亞太影展最佳男主角，以及第10屆日本新作家主義電影節（Tokyo FILMeX）最佳男主角和第14屆全球華語榜中榜暨亞洲影響力大典最佳電影男演員。
2010年，主演警匪片《槍王之王》，飾演外匯基金經理關友博? 。2011年，搭檔吳彥祖、高圓圓主演喜劇愛情電影《單身男女》? 。同年，與劉亦菲合作主演古裝魔幻電影《新倩女幽魂》，以及警匪系列電影《竊聽風云2》。
2013年，主演警匪片《毒戰》、《掃毒》和火災災難動作片《逃出生天3D》 ，憑借《掃毒》蘇建秋一角提名第33屆香港電影金像獎最佳男主角獎 。
2014年，古天樂創立“天下一ONE COOL”公司，投資楊千嬅主演的《五個小孩的校長》、林嶺東執導的《迷城》和《殺破狼2》等電影。主演電影《竊聽風云3》；11月11日，主演的杜琪峰執導的喜劇愛情電影《單身男女2》上映? 。
2015年1月24日，古天樂獲邀擔任第39屆香港國際電影節大使，推動電影文化和相關活動。3月20日，主演的電影《可愛的你》（《五個小孩的校長》）上映 ；6月，與吳京、任達華主演的警匪動作片《殺破狼2》以及警匪片《三人行》上映；7月，擔任主演的警匪動作槍戰片《謎城》和浪漫愛情喜劇電影《巴黎假期》上映。
2016年，與張家輝主演電影版《使徒行者》，票房突破6億；同年，出演動作片《危城》，挑戰壞到骨子里的嗜血少帥 。2017年8月17日，其主演的動作片《殺破狼·貪狼》上映，憑借香港警察李忠志斬獲第12屆亞洲電影大獎、香港電影導演協會獎、第37屆香港電影金像獎的最佳男主角獎 ；同年，主演警匪片《風林火山》。
2018年3月16日，回歸《掃毒2之天地對決》，于2018年6月率先啟動 ；20日，主演王晶執導的新片《賊王》，飾演臥底何天，該片是王晶《追龍》三部曲的第二部 。同年，主演的《反貪風暴3》上映，收獲票房4億多；12月，主演的由劉偉強執導，搭檔陳學冬、郭碧婷、周冬雨等出演的古裝奇幻喜劇片《武林怪獸》上映。發布與謝安琪的合唱歌《（一個男人）一個女人和一個浴室》，奪得2018年度叱咤樂壇流行榜頒獎典禮我最喜愛男歌手獎。
2019年4月，主演的警匪片《反貪風暴4》上映 ，連續11天成為全國票房日冠軍，截止至5月5日，內地票房累計破7.9億；7月5日，與劉德華聯合主演的電影《掃毒2》在中國內地上映，截止至7月19日，累計票房逾10億，古天樂在片中出演毒販地藏 ；8月9日，與張家輝合作主演的電影《使徒行者2:諜影行動》上映；10月12日，主演的犯罪懸疑電影《犯罪現場》上映，片中飾演通緝犯汪新元 ，憑借該片提名香港電影金像獎最佳男主角。憑借《掃毒2》和《犯罪現場》獲得電影頻道M榜最愛反派演出。
2020年，主演王晶執導的電影新《倚天屠龍記》，并在片中飾演張翠山 ；10月，出演電影《尋秦記》。
2021年，主演的香港本土題材影片《雞蛋仔》開機 。4月30日，主演游戲改編電影《真·三國無雙》定檔上映? ；5月，與梁家輝、吳鎮宇、林家棟領銜主演劇情犯罪電影《追虎擒龍》，飾演廉政公署“黑白雙煞”陳克。5月4日，古天樂參演的電影《總是有愛在隔離》上映。
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