2001年，搭檔陸毅、任泉主演吳天戈執導的青春偶像劇《花樣的年華》，飾阿大。
2004年，在導演史鳳和執導的警匪偵探劇《夜雨霏霏》中飾常云常雷。
2005年，與黃海冰共同參演諜戰劇《代號021》。
2006年，搭檔李子雄，侶簫主演愛情懸疑劇《二路電車》。
2007年，參與謝家良執導的以酒文化為背景的作品《酒民胡四海》，飾楊英雄。 2008年，出演導演尚敬執導的情景喜劇《都市六人行》，飾萬事達。
2009年，搭檔牛青峰，徐洪浩主演愛情懸疑劇《生死相隨》，飾王伯濤。
2010年，參與鄢頗導演執導的民國革命戲《陰丹士林》，飾柳光宗。
2011年3月，憑借話劇《資本論》、《秀才與劊子手》 在第十五屆上海佐臨話劇藝術獎上獲得最佳男配角 ；同年，憑借 《我愛桃花》獲得第21屆上海白玉蘭戲劇表演藝術獎最佳男配角。
2012年2月，與黃志忠聯袂出演以揚州評話《皮五辣子》和清代小說《清風閘》為基礎改編的平民戲《皮五傳奇》，飾倪四5月，拍攝張黎執導的反映清代鹽商歷史的古裝劇《大清鹽商》，楊皓宇此次在劇中出演以鄭板橋為原型的“鄭冬心”一角8月，與袁詠儀、郭京飛、錢芳共同主演古裝職場喜劇《龍門鏢局》，飾老鏢頭溫良恭。
2013年3月，搭檔富大龍、姜宏波主演抗戰題材劇《臺兒莊》，飾馮坤。
2014年4月，與包貝爾、魏千翔、海陸共同出演何念經典舞臺劇《鹿鼎記》，飾陳近南；6月，搭檔錢芳、郭京飛出演“電視話劇”《星劇社》 ；6月15日，楊皓宇參演了上海話劇中心話劇版《推拿》，飾男一號王大夫；8月，楊皓宇客串出演蔣卓原執導的喜劇電影《江湖論賤實錄》。
2015年，11月11日到15日新銳舞臺劇《烏合之眾》赴京展演，楊皓宇飾演男主角孫國慶。
2016年10月17日，主演電視劇《歡喜密探》上線播出。
2017年4月16日，出演的電視劇《白鹿原》播出，在劇中飾演冷先生。
2018年，電視劇《武動乾坤》播出，楊皓宇在劇中飾演巖大師。
2019年2月5日上映的《流浪地球》電影中飾演何連科。
2020年2月21日，主演的都市劇《安家》播出。
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