1984年在《鹿鼎記》中飾演沐劍屏，和翌年《楊家將》楊家將神探駕到飾演楊三娘。臺慶巨制《他來自江湖》一劇使毛舜筠開始以喜劇作為演出的定位。
80年代中期，毛舜筠和剛出道不久的周星馳共同主演過香港無線的電視劇集《他來自江湖》。在《情圣》中毛舜筠出演的一個白癡型的女騙子，其風頭大有蓋過周星馳之勢。
90年代初，毛舜筠在其時拍攝的喜劇影片多是黃百鳴、高志森的作品，《黃飛鴻笑傳》中的十三姨和《水滸笑傳》中的飾演潘金蓮的角色，而后她接連在又接檔了黃百鳴的賀歲系列電影《花田喜事》、《家有喜事》和《大富之家》等作品。
1990和1991年，她與周星馳合作出演電影《龍的傳人》和《情圣》。周星馳主演的電影中，往往自己是當仁不讓的第一主角，毛舜筠的麻辣喜劇形象得到了確立。
1991-1995年，此后毛舜筠出演黃百鳴系列電影《家有喜事》、《花田喜事》和《大富之家》，演藝事業呈現巔峰狀態。最為人熟悉且最成功的電影，乃1992年與張國榮合演的電影《家有喜事》，票房高達四千九百萬港元，破了歷來票房紀錄，也是毛舜筠從影以來票房成績最好的一部。
1994年，毛舜筠接連出演了三部影片《大富之家》、《我和春天有個約會》和《山雞變鳳凰后》后息影。
2000年，復出拍的第一部戲是《小親親》。同年，她友情客串了張國榮自編自導的《煙飛煙滅》。此后她平均一年只拍一部戲，比較出名的是《早熟》、《大丈夫2》、《老港正傳》，其中更是擔任《大丈夫2》的監制和編劇。
2005年10月4日，在香港會議展覽中心，毛舜筠出任2005年亞姐競選總決賽大會評判。
2006年4月8日，第25屆香港電影金像獎頒獎典禮在香港紅磡體育館舉行，毛舜筠不僅拿了這屆最佳女配角獎，并且主持整場頒獎典禮。
2006年4月27日下午，曾志偉在內地開辦的首個明星學校在北京舉行新聞發布會，他透露，毛舜筠任該學校的主席。
2007年3月3日晚六點半（美國西海岸時間），《同一首歌》于在美國舊金山的“牛宮”體育館舉行了“群星齊輝鬧元宵”的大型歌會，晚會由梁永斌、吳大維、曾志偉、毛舜筠和施正曦等聯袂主持。
2008年，毛舜筠回巢TVB拍攝全新處境劇《畢打自己人》。
2009年4月19日，曾志偉、毛舜筠、吳君如等擔任第28屆香港電影金像獎頒獎典禮司儀。
2010年4月18日，第29屆香港電影金像獎頒獎典禮，關錦鵬、毛舜筠頒發香港金像獎最佳影片獎。
2010年11月，毛舜筠香港亮相電影《酒徒》首映儀式。
2010年，無線電視因《畢打自己人》劇很受歡迎而開拍全新處境劇《天天天晴》，毛舜筠透露《天天天晴》將會成為她在電視圈的告別作。
2011年，第三十屆香港電影金像獎頒獎典禮于香港文化中心大劇院隆重舉行，亞洲電視本港臺、高清臺、NowTV及香港電臺第二臺將會同步直播整個盛事。本屆頒獎典禮由毛舜筠、鄭丹瑞及谷德昭主持。
2014年4月13日，擔任第三十三屆香港電影金像獎頒獎禮的主持人。
2018年4月，憑借影片《黃金花》獲得第37屆香港電影金像獎最佳女主角獎。9月1日，憑借《黃金花》獲得第58屆亞太影展最佳女主角。
2019年1月31日參與主演王祖藍執導歌舞電影《你咪理，我愛你！》香港上映。
2020年2月14日，主演谷垣健治導演的動作喜劇電影《肥龍過江》。
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