2001年，參與拍攝個人第一部電視劇作品《折扇探花》，在劇中飾演沈西銘一角，并憑借該劇正式進入演藝圈。
2002年，參與拍攝張庭、任達華等主演的足球題材青春勵志劇《壯志雄心》，在劇中飾演劉輝一角。
2003年，參演由蔣家駿執導，林心如、陸毅等人主演的代都市情感時裝勵志劇《男才女貌》，飾演趙磊。
2004年，與孫興、崔智友合作主演由霍耀良、張敏執導的愛情題材電視劇《第101次求婚》， 在劇中飾演孫興的弟弟鄭金元；同年，參演由蔣家駿執導，黃曉明、于娜等主演的時裝劇《女才男貌》，該劇于2015年4月在央視八套播出。
2005年，參演蔣家駿、鐘少雄執導，林峯、陳怡蓉主演的時裝愛情劇《愛情新呼吸》，在劇中飾演理查一角。
2006年，參與拍攝童蕾、郭曉冬主演的愛情懸疑電視劇《誰懂我的心》，飾演邵永康的哥哥羅一陽，該劇于2008年4月首播。
2007年，再次參演蔣家駿執導的都市情感電視劇《傷城之戀》，該劇由霍建華、秦嵐等主演，于2008年在中國香港播出。
2008年，與劉之冰、孫寧等人共同主演都市勵志題材電視劇《永不言退》，在劇中飾演趙博風；同年，在連諫執導的懸疑劇《生死諾言》中飾演陸天揚一角；隨后參演 姚芊羽、保劍鋒等人主演的都市溫情勵志劇《我是一棵小草》，在劇中飾演岳小梅的哥哥岳峰。
2009年，參演由何洛、羅剛聯合執導，霍建華、張萌、黃覺等主演的民國破案題材電視劇《唐瑯探案》。
2010年，參演由林龍, 何洛等人執導的都市情感勵志劇《金枝玉葉》，在劇中飾演警察杜川，該劇于2011年8月在央視八套播出；同年，參演由張國立執導，唐國強、張國立、蔣勤勤等主演 以重慶談判為背景拍攝的歷史戰爭題材電視劇《中國1945之重慶風云》，飾演王龍一角。
2011年，與吳秀波、張嘉譯等人共同主演醫療行業劇《心術》，在劇中飾演因醫鬧被醫院開除后轉做處理醫患關系的律師谷超華，并為該劇演唱主題曲《感動》；同年，參與拍攝胡靜、陳楚河主演的民國宅斗戲《笑紅顏》，飾演蘇明利，并演唱了該劇的片尾曲《尋花》；后與黃海冰、張萌等人共同主演建黨90周年獻禮劇《開天辟地》，在劇中飾演反派汪精衛一角；同年主演由李惠民執導的諜戰劇《生死鐘聲》，在劇中飾演風度翩翩、心機縝密、崇美思想嚴重的反面角色瞿言白。
2012年，出演個人首部電影作品《詭愛》，該劇根據于傳松的同名恐怖小說《詭愛》 改編而成，由梁婷執導，于2012年萬圣節檔期在中國上映；同年，參演由盧倫常和李文龍執導的都市情感勵志輕喜劇《愛情面前誰怕誰》，飾演善良、正直的黎海波主管 。
2013年，主演張多福執導的“幸福三部曲”系列電視劇中的第二部《幸福在哪里》，飾演腹黑反派韓江川；同年，在林添一執導，胡靜、翁虹等主演的愛情題材年代劇《淚灑女人花》中飾演高立伯一角；同年，出演古裝偶像劇《王的女人》，在劇中飾演陳國大王胡亥一角，該劇是于毅自出以來接拍的第二部古裝劇；同年10月，憑借戰爭題材電視劇《打狗棍》中二丫頭一角，獲得了“2013年國劇盛典觀眾最喜愛角色”的榮譽獎項。
2014年，與楊志剛共同主演由郭靖宇、柏杉執導的年代傳奇劇《勇敢的心》，飾演趙舒城，并演唱了該劇的主題曲和片尾曲兩首曲目；同年，首次接觸網絡劇，主演中國懸疑靈異題材網絡劇《靈魂擺渡》；隨后，主演由張多福執導的抗戰題材電視劇《絕地槍王》在四家衛視同步播 出。
2015年，繼續主演《靈魂擺渡》系列網劇的第二部《靈魂擺渡2》，并演唱同名主題曲《靈魂擺渡》以及為該劇創作片尾曲《君生吾未生》。同年，主演由常曉陽執導的都市情感劇《轉身遇到你》。
2016年，主演母愛主題劇《娘道》，于毅在劇中一人分飾兩角，扮演一對出生大戶人家，但性格命運迥異的孿生兄弟；同年11月，主演的《靈魂擺渡》系列季播劇的最終季《靈魂擺渡3》在愛奇藝播出。
2017年5月，主演網絡電影《靈魂擺渡·黃泉》。隨后，參加北京衛視大型明星跨界音樂真人秀節目《跨界歌王第二季》。6月，出演李小平執導的刑偵劇《走火》，飾演嚴厲古怪的“師傅”趙鵬程。8月，主演電視劇《黑土熱血》在央視播出。10月，參加北京衛視原創跨界喜劇現場秀《跨界喜劇王》。12月，參加浙江衛視演技競演類勵志綜藝《演員的誕生》。
2018年2月，錄制2018天津衛視春晚，與王珮瑜組成“雙魚組合”，演繹《當愛已成往事》。2月5日，參加真人秀綜藝節目《三個院子》。2月16日，參加“2018北京臺春晚”，與江珊、陳建斌、安悅溪 一起演繹跨界創新節目《我看到這城市的美》。6月，主演都市刑偵劇《走火》在浙江衛視播出。8月，參加浙江衛視“中國藍”十周年也別企劃節目《嗨！藍朋友》。9月，主演的母愛傳奇劇《娘道》在北京衛視、江蘇衛視播出。9月30日，參加中央三套綜合頻道《歡聲笑語迎國慶》，演唱《牧歌》以及胡可一起演唱《外婆的澎湖灣》兩首歌曲。
2019年2月4日，參加中央廣播電視總臺春節聯歡晚會。與扎西平措、傲日其楞一起演唱歌曲《夜空中最亮的星》。2月5日，在北京衛視2019年春晚中，與岳麗娜、張少華等表演小品《全家福》。2月19日，參加中央綜合頻道2019元宵晚會，與扎西平措、傲日其楞一起演唱歌曲《最美的太陽》。2月22日，參加湖南衛視聲音競技秀綜藝節目《聲臨其境》。3月8日，以特邀嘉賓身份參加大型曲藝文化類節目《喝彩中華》。4月18日，參加中央綜合頻道音樂節目《回聲嘹亮》。
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