2000年，正讀高三的韓雪參加香港嘉禾影視公司主辦的“世紀之星”影視歌新人大賽，并獲得了該項大賽的全國金獎；隨后被導演馬楚成看中，與郭富城、張柏芝合作出演愛情喜劇電影《浪漫櫻花》，扮演健身舞蹈中心的舞蹈老師可可，該片于2001年7月26日上映；同年，韓雪以文化考試第一名的成績被上海戲劇學院表演系錄取。
2003年，發行單曲《想起》收錄于音樂合輯《頭號新勢力》中；11月，主演的愛情悲劇《憤怒的蝴蝶》首播，韓雪在劇中扮演大島紀子，并配唱該劇的主題曲《想起》；12月，在古裝武俠劇《飛刀又見飛刀》中扮演冷小星；并與關禮杰等主演電影《長恨歌》飾演王嬌鸞和王嬌鳳。
2004年，主演古裝傳奇電視劇《江山美人》，其在劇中飾演活潑善良且胸懷大義的女一號方玉兒；3月，在古裝武俠劇《萍蹤俠影》中飾演由愛生恨的澹臺鏡明；5月10日，韓雪參演的古裝奇幻電視劇《福星高照豬八戒》播出，她在劇中扮演鐵扇公主；10月15日，韓雪發行個人首張音樂專輯《飄雪》，正式開始樂壇旅程，并憑借其獲得東方風云榜年度最佳新人獎。
2005年3月19日，韓雪獲得第十二屆東方風云榜東方新人銀獎；6月3日，都市情感劇《錯愛一生》在CCTV8首播，韓雪在劇中飾演上海知青顧家慧，該劇首播當天以6.66%的收視率繼和18.09%的收視份額刷新中央電視臺電視劇頻道黃金檔電視劇的紀錄；11月28日，韓雪作為新人歌手出席了第七屆中韓歌會，并現場獻唱《想起》；12月22日，獲得第二屆金南方年度最具魅力女演員獎。
2006年1月6日，主演的情感懸疑劇《窗外有張臉》播出，韓雪在劇中一人分飾兩角，扮演一對孿生姐妹；15日，古裝神話劇《天外飛仙》首播，她在劇中飾演本性純良且美麗而性感的小貍貓香雪海；3月27日，發行第二張個人專輯《夏·戀情》，并憑借該專輯于11月10日獲得中國風尚大典內地風尚女歌手獎；6月，在都市情感劇《不想回家》中飾演性格叛逆的富家女白云；7月11日，她在都市情感劇《明天我不是羔羊》中飾演歷經磨難與坎坷卻不向命運低頭的女主角石秋果。
2007年1月17日，韓雪獲得第三屆新浪網絡盛典“年度飛躍藝人獎”；2月，她以歌手的身份首度登上春晚舞臺，獨唱了歌曲《竹林風》；3月5日，首次登上了福布斯中國名人榜，名列第83位；25日，韓雪演唱的歌曲《竹林風 》獲得第14屆東方風云榜十大金曲獎，而專輯《夏·戀情》獲得最佳舞臺演繹獎；7月12日，參演古裝神話劇《聊齋志異2》，在劇中飾演天香樓的廚娘胭脂；10月29日，歷史感情劇《北平往事》在央視8套首播，扮演進步學生曠美嬌，并配唱主題曲《大雁歸》；10月30日，發行第三張個人專輯《狂想的旅程》。
2008年1月17日，獲得第四屆新浪網絡盛典內地年度全能藝人獎 ；2月26日，韓雪第二次登上春晚舞臺，其表演的小品《街頭衛士》獲得央視春晚“最喜愛的春晚節目”語言類節目三等獎；3月29日，韓雪演唱的歌曲《大雁歸》榮獲第15屆東方風云榜十大金曲獎；5月1日，在都市愛情劇《愛情占線》中扮演慕北北，這是韓雪首次出演都市白領，并為該劇配唱主題曲《一個人的抒情歌》，而她也憑借該劇獲得新浪電視劇評選最佳女演員；7月，在時尚都市劇《濃情一生》中飾演樂觀少女艾晴；8月24日，在國家體育場鳥巢出席奧運會閉幕式，并于與王力宏、RAIN、譚晶、陳慧琳、師鵬等歌手同臺演唱歌曲《北京北京我愛北京》。
2009年5月27日，韓雪加盟天韻文化（隸屬環球唱片），6月13日簽約上影英皇；8月，參演的諜戰劇《地下地上》播出，她在劇中扮演國民黨沈陽站機要秘書林靜；12月7日，出席第五屆東亞運動會并現場獻唱《跳舞街》；同年，成立韓雪工作室。
2010年2月7日，韓雪第三次登上春晚舞臺，與馮鞏、閆學晶等共同出演語言類節目《不能讓他走》并榮獲相聲劇二等獎；24日，在諜戰劇《利劍》中飾演潛伏在徐州的地下黨汪寒梅；4月21日，主演的諜戰劇《決戰南京》在CCTV8上星播出，韓雪在劇中飾演軍統間諜楊紫月，這是其第四部諜戰??；5月24日，在都市時尚喜劇《娛樂沒有圈》中飾演娛樂新聞報社記者林曼怡，并為該劇配唱主題曲《奇跡》及《漂亮》，這亦是其首次擔任電視劇出品人，而該劇開播首日便以4.63%的收視份額獲得同時段收視第一的成績。
2011年4月7日，韓雪主演的驚悚喜劇電影《囧探佳人》上映，其在劇中扮演武功高手琳琳；7月28日，在魔幻古裝神話劇《西游記》中飾演白骨精；9月9日，在商業情感電視劇《巔峰時代》中飾演白若情。
2012年2月5日，韓雪在都市情感劇《親愛的，回家》中飾演熱愛生活且堅強的程樺；3月13日，偶像劇《偏偏愛上你》在湖南衛視金鷹獨播劇場首播，她在劇中飾演酒店VIP客戶經理童馨，并為該劇配唱主題曲《可惜不是你》；4月26日，在懸疑諜戰劇《代號十三釵》中飾演率真且沖動的二號金釵李鳳凰；8月15日，發行第四張個人專輯《他們說》，韓雪包攬該專輯中所有歌曲的詞創作；12月29日，韓雪憑借《他們說》獲得第20屆中歌榜年度風格推薦大獎，而專輯中歌曲《曇花》則獲得年度金曲獎。
2013年2月24日，韓雪在年代武俠劇《葉問》中飾演葉問的妻子張永成，并為該劇配唱片尾曲《一問再問》；3月4日，在都市女性勵志劇《女人的武器》中飾演職場新人林九妮；隨后參演年代傳奇劇《秘密航線》，并在劇中飾演獨立堅強的新女性馮雅琴；11月1日，主演愛情喜劇電影《我為相親狂》，并在片中飾演白富美白晶晶。
2015年2月14日，韓雪在抗戰劇《沖出月亮島》中飾演醫學院老師蘇靜，而其亦憑借此劇獲得江蘇電視劇頒獎典禮年度最佳女演員獎；27日，年代懸疑愛情劇《淑女之家》在浙江衛視上星播出，其在劇中飾演天資聰穎、古靈精怪的周瑾，并為該劇配唱片尾曲《還有好多話沒說》，這是她首次擔任制片人；5月5日，參演的古裝神話電視劇《聊齋新編》首播，韓雪在劇中扮演外表剛烈內心柔弱的謝靈兒；9月3日，在歷史劇情類電影《開羅宣言》中飾演日本人江戶英子；9月7日，歷史古裝正劇《曹操》首播，韓雪在劇中飾演四大美女之一貂蟬；10月16日，在紅色青春抗戰劇《巨浪》中飾演漂亮正直、憂國憂民的女大學生高海薇。
2016年8月5日，靈異驚悚電影《古曼》上映，韓雪在片中飾演游泳隊老師肖文；10月24日，古裝奇幻愛情劇《醉玲瓏》開機，她在劇中飾演巫族掌門人桃殀；隨后，她還參演都市勵志愛情劇《逆襲之星途璀璨》，并在劇中飾演知性高雅的金牌經紀人段凌薇。
2017年1月3日，年代抗戰傳奇情感劇《亂世麗人行》登陸天津、江西衛視黃金檔播出，韓雪在劇中飾演有熱情有理想的熱血女文青韓疏影；隨后，她在央視春晚上海分會場與媽媽共同登臺唱響“家和萬事興”主題，這是她第四次登上央視春晚的舞臺；4月，主演年代傳奇劇《守護人》。
2018年9月，受邀參加2018年中央廣播電視總臺中秋晚會。11月30日-12月9日，主演日本推理小說家東野圭吾同名作品改編的音樂劇《白夜行》，飾演女主角唐澤雪穗。12月8日，參加《我就是演員》，獲得年度冠軍。
2019年1月20日，獲得2018-2019中國文娛金數據發布盛典年度商業價值躥升藝人獎。2月4日，參加2019年央視春晚，韓雪與關曉彤、王嘉、魏大勛、臺風少年團演唱歌曲《青春暢想》。8月26日，獻禮新中國成立70周年，與黃齡、SING女團、劉彬濠演唱歌曲《你是我的英雄》。
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