2004年，鄭裕美主演短篇電影《寶利來的使用方法》，飾演向自己單戀的男孩請教如何使用相機的少女，以演員身份正式出道。
2005年，鄭裕美出演愛情電影《智齒》，飾演因男友去世而陷入絕望的17歲少女趙仁英，憑借該片獲得第42屆百想藝術大賞電影部門最佳新人女演員獎和第25屆韓國電影評論家協會獎最佳新人女演員獎。
2006年，鄭裕美主演喜劇電影《家族的誕生》，飾演別人眼中的美麗女孩彩賢，憑借該片獲得第27屆韓國電影青龍獎最佳女配角獎 。
2007年，鄭裕美與文晸赫合作主演愛情喜劇《順其自然》，飾演單純樂觀的百貨公司職員韓恩秀。
2009年3月，鄭裕美在情感電影《附近的房間》中飾演內心備受煎熬的社區教師言珠；5月，鄭裕美出演愛情電影《懂得又如何》，飾演與丈夫的好友關系微妙的尤欣 ；7月，鄭裕美主演恐怖電影《食人豬》，在片中飾演動物生態研究員卞秀蓮。
2010年5月，鄭裕美與樸重勛搭檔主演愛情喜劇電影《我的黑幫戀人》，飾演懷揣著美好夢想而來到首爾工作的韓世珍，憑借該片獲得第33屆黃金攝影獎最佳女演員獎? ；9月，鄭裕美與李善均合作主演情感電影《玉熙的電影》，在片中的單元故事里分別飾演了四個名叫玉熙但性格各異的女人，憑借該片獲得第20屆韓國釜日電影獎最佳女主角獎；10月，鄭裕美在獨幕劇《偉大的桂春彬》中飾演幼兒園老師桂春彬，憑借該劇獲得KBS演技大賞獨幕劇單元最佳女主角獎。
2011年，鄭裕美與孔劉合作主演根據真實事件改編的電影《熔爐》，飾演人權組織成員徐友真，憑借該片獲得第32屆韓國青龍電影獎最佳女主角獎提名 。
2012年5月，鄭裕美在愛情電影《在異國》中飾演一名非常具有想象力的電影系學生6月，鄭裕美與李陣郁搭檔主演愛情喜劇《需要浪漫2012》，飾演作曲家兼音樂導演朱悅梅 。
2013年4月，鄭裕美主演勵志喜劇《職場之神》，飾演好不容易面試成功的合同制新進社員鄭珠莉；9月，鄭裕美與李善均、金相中聯袂主演情感電影《我們善熙》，飾演美麗聰慧但性格內向的電影學院學生善熙，憑借該片獲得第14屆釜山影評家獎最佳女主角獎；10月，鄭裕美與劉亞仁合作主演家庭情感電影《強哲》，飾演讓強哲重新燃起生活希望的明朗女子秀智；11月，鄭裕美特別出演tvN金土劇《請回答1994》，飾演與棒球手七封意外相遇的女孩。
2014年2月，鄭裕美為動畫電影《衛星少女和牛奶》中的人工衛星一角配音；8月，鄭裕美與文晸赫合作主演浪漫愛情劇《戀愛的發現》，飾演精明能干的家具設計師韓夏天，憑借該劇獲得KBS演技大賞迷你劇部門女子優秀演技獎；10月，鄭裕美與鄭敬淏、金賽綸聯袂主演恐怖電影《下水井》，飾演為拯救妹妹而不顧一切的妍舒。
2015年，鄭裕美在情感勵志電影《喜馬拉雅》中飾演登山家樸武宅的妻子崔秀英。
2016年，鄭裕美與孔劉、馬東錫合作主演災難電影《釜山行》，飾演處事寬容、富有正義感的孕婦盛京，該片突破千萬觀影人次。
2017年，鄭裕美和李光洙合作主演tVN電視劇《Live》, 該劇以警察局發生的故事為中心，描述了努力維持生活中的珍貴價值和正義而勤奮工作的警察日常。 同年，她參與由演員尹汝貞和李瑞鎮出演的《尹飯店》，三人將在印度尼西亞巴厘島附近的島上開一家小飯店，并著手經營的故事。
2018年1月5日，參演《尹食堂2》，與尹汝貞和李瑞鎮在西班牙的特內里費島上開韓式餐廳；6月，客串出演《金秘書為何那樣》，飾演男主人公“李英俊”（樸敘俊飾）的紅顏知己 。
2019年9月，搭檔孔侑主演根據韓國暢銷小說改編的同名電影《82年生的金智英》，飾演女主金智英。
2020年6月3日，鄭裕美憑借電影《82年生的金智英》斬獲第56屆韓國電影大鐘獎最佳女主角。9月25日，與南柱赫主演的Netflix韓劇《保健老師安恩英》播出。
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