出生于北京市東城區的顧璇少年時期曾是中國國家少年拉丁舞隊隊員，并獲得了中國國家拉丁舞協會證書。
2009年，顧璇又與張峻寧、馬梓涵、袁成杰合作主演了中國版《歌舞青春》，并在片中飾演了擁有火辣舞姿與甜美外型的富家女孩洋洋，顧璇也因此開始在影壇嶄露頭角；此外，顧璇還推出了個人的第一部電視劇作品，她在與李欣汝、劉曉虎、毛俊杰等藝人共同出演的都市職場喜劇《丑女無敵3》中飾演了溫柔善良卻充滿神秘色彩的職場美女阿黛爾。
2010年，顧璇受邀參加了上海國際電影節。2011年，顧璇被張藝謀選中出演了其執導的戰爭劇情片《金陵十三釵》，她也因此贏得了更高的關注度。
2012年，顧璇與汪東城、周秀娜、陳漢典合作主演了時尚勵志青春片《我的美麗王國》，并在片中飾演了美麗優雅的時尚模特一芝；同年，顧璇還與許亞軍、李泰蘭、劉佳等人共同出演了戰爭愛情劇《往日情懷》。
2013年，顧璇與甘婷婷、戴嬌倩、李健等人合作主演了都市情感喜劇《幸福媳婦成長記》，顧璇在劇中飾演了時尚冷艷的都市冰美人林燕。
2014年，顧璇與邵兵、連奕名、趙子惠合作主演了年代戰爭傳奇劇《回馬槍》，并在劇中飾演了敢愛敢恨的巾幗豪杰曲瑤；同年，顧璇還與眾多藝人共同出演了劉江執導的電影版《咱們結婚吧》據都市小說《歲月是朵兩生花》改編的現代愛情劇《兩生花》，她在劇中飾演了外形美艷且癡愛惹人憐的富家女蘇祈；同年，顧璇還與魏子昕搭檔主演了現代都市愛情片《不愿沉默的知了》，并在劇中飾演了為愛輾轉反側的女主角王若冰。
2016年，顧璇出演了現代劇情片《野蠻生長》 。2017年8月4日，顧璇與劉亦菲、楊洋等人合作出演的古裝仙俠愛情片《三生三世十里桃花》上映，而她在片中則飾演了因妒生恨且心機深沉的鬼后玄女；同年，其出演的古裝玄幻劇《九州·海上牧云記》播出。
2018年10月5日，顧璇與李現搭檔主演的劇情電影《抵達之謎》在釜山進行了世界首映；12月29日，與蔡珩合作出演的奇幻冒險電影《云南蟲谷》上映。
2019年12月17日，顧璇主演的電影《抵達之謎》宣布定檔2020年2月14日，她在其中飾演冬冬。
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