1997年，參演《雍正王朝》飾演李衛(wèi)。2000年，在《大宅門》里飾演白敬業(yè)；參演《太平天國(guó)》，飾演恭親王奕訢。
2002年，參演《天下糧倉(cāng)》，飾演許三金。
2003年，主演《激情燃燒的歲月2》飾演石林一角。同年，在馬戎導(dǎo)演的都市情景喜劇《老威的X計(jì)劃》中飾演陳小眼，與劉威、林潔、馬以合作。
2006年，與吳君如主演《天下第一媒婆》。2007年5月，主演的展現(xiàn)家庭親情的電視劇《常回家看看》播出，飾演孝子建平 。
2008年11月，參演《家有兒女》系列姊妹篇電視劇《家有兒女新傳》，趙毅在劇中飾演“麻辣教師”，會(huì)想出很多稀奇古怪的手段來(lái)教育學(xué)生，并讓他們心服口服。
2010年，出演勵(lì)志題材電視劇《大潮如歌》
2012年3月，主演的聚焦20世紀(jì)70年代的“鳳凰女”的電視劇《小麥進(jìn)城》播出，飾演反派小叔林叢；11月，參演馮小剛電影《一九四二》，在劇中與張國(guó)立飾演一對(duì)父子
2013年5月，主演的《闖關(guān)東》系列收官之作《闖關(guān)東前傳》在央視黃金劇場(chǎng)開(kāi)播，趙毅在劇中飾演山東漢子”管水“，他生于清末亂世，歷經(jīng)為父報(bào)仇、關(guān)外逃荒、上山做匪、跨國(guó)娶洋妞等一連串的動(dòng)蕩命運(yùn)，最終為了家族安危浪子回頭。
2015年12月，與明道、張晞臨、鄔君梅等主演的都市話題輕喜劇《私房錢》在河南衛(wèi)視星光劇場(chǎng)播出，趙毅飾演的“北京土著”許大寶。
2016年2月，與寇振海、李明、王紫齊、趙心怡主演的電視劇《陳爐古鎮(zhèn)》在湖州舉行記者會(huì)。12月，與柴碧云、劉金山等人合作主演的古裝廉政題材電視連續(xù)劇《糊涂縣令鄭板橋》，在武漢電視臺(tái)二套電視劇頻道播出，趙毅在劇中飾演為官清正愛(ài)民、辦案機(jī)智聰慧的一代廉吏鄭板橋。
2019年6月，出演國(guó)內(nèi)首部關(guān)于汶川地震救災(zāi)題材的3D院線電影《極震區(qū)》。
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