1999年，尹啟相以GOD組合正式出道。2004年同組合GOD發行第五張專輯后，宣布暫時退出組合，正式轉型為演員。同年，尹啟相首次出演個人首部電視劇《嫂嫂19歲》 ，在劇中他飾演了一個青春叛逆的姜承載。 隨后他還主演了青春電影《芭蕾舞學院》，并憑借該片獲得第41屆百想藝術大賞最佳新人男演員獎。12月7日，尹啟相正式入伍服役。
2006年12月6日，尹啟相正式退伍。
2007年，尹啟相攜SBS都市愛情劇《為愛瘋狂》回歸演藝界，劇中他飾演飛機檢修技師金采俊。
2008年，他與金荷娜搭檔主演了愛情電影《六年之癢》，并在片中飾演家庭電視購物頻道制作人在英。同年， 他還主演了劇情電影《野獸男孩》，片中飾演了原本單純卻逐漸迷失自己的勝宇。此外他還和高雅拉合作主演了MBC浪漫愛情喜劇《你是誰》，劇中飾演一個冷酷無情的企業家車承孝。
2009年，尹啟相與李政宰、李善均合作主演了MBC水木劇《Triple》，劇中飾演性格隨和的廣告撰稿人張賢泰。同年還主演了劇情電影《執行者》，該片是韓國影史上首部由法務部授權可以在監獄內實拍的電影。
2010年6月，他與蘇志燮、金荷娜合作主 演了MBC電視臺月火劇《一號國道》，劇中尹啟相飾演陸軍軍官學校出身的精英軍官申泰昊。同年還和鄭有美搭檔主演了愛情電影《再靠近一點》。
2011年5月，他與車勝元、孔孝真合作主演了MBC愛情輕喜劇《最佳愛情》，劇中飾演了一位擁有完美條件的韓醫院院長尹必周。同年11月，他與安內相、尹宥善等合作主演了MBC情景喜劇《high kick 3》，并憑借該作品獲得2011年MBC演技大賞喜劇類男子優秀演技賞。此外由他主演的電影《豐山狗》也獲得第32屆青龍電影節和第48屆大鐘電影節最佳男演員提名。
2013年，尹啟相與樸信惠搭檔主演了愛情短片電影《愛的剪刀石頭布》，并在片中飾演了一位平凡的上班族允哲。隨后，他還與葉青合作主演了中韓合作的愛情微電影《狠愛你》。
2014年2月，他與韓智慧搭檔主演了KBS月火劇《陽光滿溢》，劇中飾演陰差陽錯被冤枉殺人入獄，出獄后以詐騙為生的李恩修。同年10月，尹啟相與高俊熙、黃燦盛合作主演的電影《紅地毯》在韓國上映。同年，尹啟相宣布回歸GOD，并參與了GOD出道15周年紀念專輯的錄制。
2015年，尹啟相與韓藝璃合作主演了愛情電影《戲劇性的一夜》，并在片中飾演了正勛。同年，他和李凡秀搭檔主演了JTBC電視臺黑色動作劇《Last》，劇中飾演了投資失敗，人生跌落谷底但憑藉敏捷的頭腦和鍥而不舍的耐性開始逆襲的張泰浩。
2016年，加盟tvN全新月火劇《Good Wife》，飾演法律事務所代表徐中元。10月4日，與尹汝貞合作的電影《酒神小姐》正式上映，該片獲得17屆意大利羅馬亞洲國際電影節最佳作品獎，并受邀多個國際電影節。
2017年，與馬東錫、趙在允等人共同主演影片《犯罪都市》。
2019年11月，搭檔河智苑主演JTBC金土劇《巧克力》。
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