在聶鑫的處女作《水果姑娘》里，她是青春靚麗活潑可愛的“椰子”姑娘。2004年，聶鑫出演孔令晨導演的青春偶像劇《藍狐》，飾演女主角劉丹。
2005年，聶鑫主演了影片《鷹笛天緣》，在其中出任女一號，飾演一個藏族姑娘。
2006年，聶鑫和陳寶國主演了電視劇《諜戰古山塘》。
2007年，聶鑫簽約寧浩工作室，成為其旗下唯一女藝人，并和黃渤合作拍攝短片《奇跡世界》，入圍香港國際電影節。
2007年，在董志強執導《天大地大》中飾演了女主角“秋兒”。
2008年，聶鑫被李駿導演選中，與張豐毅、王學圻、巍子、子義聯袂主演驚險懸疑電視劇《禁區》，劇中，聶鑫飾演女主角“阿瀾”。
2009年，聶鑫、朱雨辰、霍思燕主演青春勵志劇《愛要有你才完美》，該劇是聶鑫首度挑戰反一號。
2009年，在由侯明杰導演執導的心理題材電視劇《說出你的秘密》中飾演女一號 。同年，其出演的電影《鷹笛天緣》在第四屆摩納哥電影節一舉拿下最佳評委會大獎。
2010年3月，聶鑫主演于正古裝片《歡喜婆婆俏媳婦》，飾秀蘭。
2010年8月，出演曹保平導演的《延安愛情》，由聶鑫、殷桃、鄧超三人共同演繹一段完美的愛情故事。10月，由聶鑫、王志飛、斯琴高娃、王奎榮主演的《煮海》在天津殺青。
2011年，繼《延安愛情》后聶鑫再度與曹保平導演合作，拍攝都市情感劇《浪漫向左婚姻往右》，該劇中聶鑫飾演一位白衣天使，與徐帆一同“奮斗”在醫院，成為一對白衣姐妹花。同年6月，聶鑫、朱雨辰、馬蘇主演都市青春偶像劇《雙核時代》。8月，田亮、聶鑫主演電影《海島之戀》，聶鑫飾演都會摩登女艾麗莎。
2012年，聶鑫首次出演婚姻題材電視劇《浪漫向左，婚姻往右》，劇中飾演徐帆的同事喬娜。
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