1980年，與劉松仁、米雪、姜大衛合作，主演自己第一部改編自粵劇《帝女花》的武俠劇《武俠帝女花》，飾演左云苓。
1981年，莫少聰在青春愛情廣東話輕喜劇《IQ成熟時》，出演古惑仔古耀輝。隨后，又與張國榮合作，參演愛情倫理時裝劇《甜甜廿四味》飾演剛踏出校門的年青人亞Yor。
1983年，莫少聰在《武林圣火令》中出演尹天仇一角，獲得第3屆香港電影金像獎最佳新人獎提名。
1985年，莫少聰在金庸改編的武俠作品《俠客行》當中，飾演“石破天、石中玉”；然后，主演了古裝動作片《水兒武士》，飾演燕十三。
1986年，主演科幻冒險電影《魔翡翠》，飾演國際刑警。1987年，參與洪金寶執導并主演的動作片《東方禿鷹》。1988年，莫少聰因出演《中國最后一個太監》來喜一角，入圍第24屆臺灣電影金馬獎提名。同年主演無線電視劇《義薄云天》，飾演周永。1989年，與劉德華合作主演了《省港旗兵3逃出香港》，飾演雞心。
1990年，主演由柯受良執導的動作電影《壯志豪情》，飾演軍校生駱應聰。1991年，與張學友、李麗珍、陳雅倫合作《馬路英雄》飾演Julian Cheung。
1992年，參與徐克執導的武俠劇《黃飛鴻之Ⅱ男兒當自強》，飾演梁寬，憑梁寬一角獲得29屆臺灣電影金馬獎最佳男配角提名。
1994年，與梁小冰合作主演了現代時裝劇《新父子時代》，飾演李世民。
1996年，莫少聰在梁本熙執導的清末民初的《亡命天涯》里，飾演生性蠱惑懶惰的華光。
1997年，莫少聰與吳毅將共同主演古裝劇《孫子兵法之戰國傳奇》，飾演軍事家孫臏。
1999年5月，莫少聰主演反映袁崇煥一生愛國盡忠，廉潔自律、愛民如父的高尚品德的作品《袁崇煥傳》，飾演男一號袁崇煥。
2001年7月，和趙文卓共同主演古裝武俠劇《大醉俠》，飾演癡情萬千的楚萬心。
2002年10月，與于榮光、蕭薔、王冰共同主演戰爭題材電視劇《一江春水》飾演魏家寶。
2003年，參與沈雷執導的反映民國年間舊上海商界傾軋、奇案迭出的電視劇《天下奇謀》，飾演佟云開。
2005年9月，客串袁衛東執導的兒童賀歲電影《淺藍深藍》，飾演滑輪教授。
2006年2月，莫少聰與張晨光、鄭則仕、熊欣欣共同主演古裝劇《黃飛鴻五大弟子》，飾演梁寬。
2010年4月，莫少聰參與牛朝陽執導的原創變身喜劇電影《大玩家》，飾演大俠；5月，搭檔楊童舒主演由趙小僮執導的愛情喜劇電影《關于愛情和那些魔鬼》飾演醫生，本片將進入一個光怪陸離的奇幻世界，重溫久違的默片時光。
2011年10月，莫少聰主演曾志偉與熊欣欣共同執導的古裝動作片電影《光輝歲月》，飾演慕白；11月，莫少聰在林峰、鄭少鋒聯合執導的神話劇《仙女湖之墨仙》，飾演漆雕烈。
2012年5月，與嚴寬、杜曉婷、俞小凡共同主演都市時尚情感偶像劇《戀了愛了》，飾演藍啟明。
2013年1月，參演郭大雷執導的驚悚懸疑電影《小心沒有影子的人》，飾演男主角澤田。
2016年，1月22日主演的恐怖電影《惡靈之門》上映，監制電影《筷仙》。
2017年，發布歌曲《有一天》。
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