1980年，正讀二年級的張豐毅被香港鳳凰影業公司導演選中，在《塞外奪寶》中飾演男主角荊大雷，這是他的第一部電影作品。
1981年，參演北影凌子風導演的老舍先生名著《駱駝祥子》而聲名鵲起。
1982年，,張豐毅畢業被分配到峨眉電影制片廠。
1986年，張豐毅憑借《鴿子迷的奇遇》，獲得首屆中國電影表演協會優秀男演員獎。1990年，與呂麗萍合作主演電影《龍年警官》，再度獲得第3屆中國電影表演協會優秀男演員獎。
1993年，與張國榮、鞏俐主演《霸王別姬》。1996年，張豐毅憑借《和平年代》，獲飛天獎優秀男演員獎。1997年，出演由陳凱歌執導的《荊軻刺秦王》男主角荊軻。
2000年，參演郭寶昌執導的電視劇《大宅門》，飾演季宗布。
2003年，憑借話劇《這里的黎明靜悄悄》，奪得第二十屆中國戲劇梅花獎。2004年，張豐毅憑借《歷史的天空》，獲飛天獎優秀男演員獎 。
2008年7月，參演吳宇森導演的電影《赤壁》中飾演曹操，獲得第28屆香港電影金像獎最佳男配角提名。
2011年2月，參演電視連續劇《中國遠征軍》，飾演“東方隆美爾”孫立人。
2012年4月，主演電視劇《霧都》；9月，主演的電影《白鹿原》上映；同年，赴柏林電影節參加《白鹿原》全球首映。
2013年，搭檔馬曉偉、鄭昊主演電視劇《長沙保衛戰》，飾演第九戰區司令長官“戰神”薛岳。
2014年12月，搭檔范冰冰主演古裝電視劇《武媚娘傳奇》，飾演唐太宗李世民。
2015年2月18日，參加2015年中央電視臺春節聯歡晚會，搭檔段奕宏、朱亞文，演唱歌曲《中華好兒孫》。
2016年，主演3D電影《大鬧東海》。
2017年3月28日，主演的反腐電視劇《人民的名義》在湖南衛視播出，飾演漢東省委書記沙瑞金。
2019年4月14日，主演都市法制劇《因法之名》；11月19日，出演的現實主義題材電視連續劇《美好的日子》在青島開機，在劇中飾演老工匠于德水。
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