趙子琪在就讀大二時，就開始與文清搭檔主持央視節目《生活》。畢業后，她直接被分配到中央電視臺工作，是那年正式分配到中央臺的惟一的主持人。
2000年，與眾多主持人同臺主持中央電視臺春節聯歡晚會及春節歌舞晚會；還主持了中央電視臺綜藝頻道歌唱比賽節目《星光無限》以及中文國際頻道《中國文藝·世紀回聲》。
2002年，趙子琪離開央視主持人崗位，轉型進入影視圈；同年在趙寶剛執導的愛情電視劇《拿什么拯救你，我的愛人》中飾演程瑤。
2003年，主演愛情電視劇《別了，溫哥華》，扮演敏感、脆弱又飽受摧殘的任曉雪，憑借該角色獲得第四屆中國電視藝術“雙十佳”評選十佳演員獎。
2004年，在電視劇《重返上海灘》中分別飾演偵探畢凡的妻子雪如、雪如的表妹林曼華。
2005年，趙子琪在懸疑偵破題材電視劇《錄像帶》中飾演女罪犯，與廖凡演繹了一段愛情故事；還與任泉等人主演懸疑劇《危情24小時》，飾演警察曾燕；年底，在民國懸疑恐怖電視劇《血色殘陽》中飾演五姨太怡萍，聰明善良但外表冷漠。
2006年初，與潘長江出演了喜劇電影《楊德財征婚》；10月，在獻禮長征勝利的電影《我的長征》中飾演賀子珍；
2007年2月，在家庭倫理劇《廖家》飾演林茵，在劇中大膽的追求賈一平，與董曉燕成為“情敵”；3月，主演情感電視劇《花開有聲》，飾演盲女蘭子；4月，還在古裝劇《縣令黃馬褂》中飾演美女柳青；
2008年5月，出演講述中國奧運第一人劉長春的電影《一個人的奧林匹克》；9月，與任泉、苗圃共同主演情感倫理劇《婚內外》，劇中飾演任泉的妻子莫荔，溫婉、寬容；同時還與劉燁、沙溢共同主演生活情感劇《我們生活的年代》，扮演袁浩東的妻子林紫云，善良隱忍，為感情承受苦難。
2009年4月，與陸毅、王珞丹共同主演青春勵志劇《我的青春誰做主》，飾演自信俏麗、敢愛敢恨的律師趙青楚；5月31日，趙子琪重回主持臺，擔任光線傳媒節目《娛樂現場》主播；7月，主演都市愛情劇《一一之吻》，飾演尖酸潑辣的都市女孩姚一；11月，主演情感劇《你永遠不會獨行》，飾演遭遇情感傷害的金詠芳，冷漠自私、性格孤僻的女酒鬼。
2010年1月，與賀軍翔、鄧家佳、王麗坤等人出演民國懸疑劇《無間有愛》，飾演才貌雙全的上海名妓喬小芝，城府極深；8月，與林峰、劉松仁等人出演香港TVB與上海SMG合拍的商戰劇《摘星之旅》，飾演海星的助理方麗京，剛強、認真。
2011年6月，主演紅色偶像劇《新四軍女兵》，飾演個性鮮明、有強烈愛國情感的軍中文藝骨干向瑞云；8月，與田海蓉、苗僑偉等人出演都市情感劇《金枝玉葉》，扮演性格懦弱善良的玉璇；12月，在翻拍自海巖同名小說的電視劇《新永不瞑目》中擔任女主歐慶春，干練冷酷、帶些許柔情的警花。
2012年4月，在都市情感劇《一日夫妻百日恩》扮演女主角簡小菲，直爽、坦率；7月，與殷桃、祖峰等人主演都市時尚劇《時尚女編輯》，飾演聰慧、率性的職場女強人安；8月，在賈一平首次自導自演的都市情感劇《幸福滿屋》中飾演辣媽歐陽珊珊。
2013年6月，在賈一平執導的都市情感劇《幸福保衛戰》中飾演女一號設計師董芳，與戲劇中賈一平飾演的喬樂生是一對歡喜冤家。
2014年，再度與涂松巖合作主演都市情感輕喜劇《七年不癢》，扮演雜志社執行主編女強人朱莉安。同年在其主演的都市情感喜劇《酷爸俏媽》中飾演性格倔強、知性干練的時尚辣媽蘇蕓。
2015年1月29日，主演青春勵志情感劇《長大》首播，飾演兒科副主任林念初，與陸毅合作演繹一對婚姻出現危機的愛人。同年4月13日，主演的都市輕喜劇《酷爸俏媽》上星首播。6月，與閆妮、許亞軍、張晨光聯袂主演的都市親情時尚電視劇《太太萬歲》在北京開拍。
2016年7月31日，與李宗翰搭檔主演刑偵劇《謎砂》，演繹高冷檢察官林冰，外冷內熱、充滿正義執著。
2019年10月3日，其特邀出演的電影《親密旅行》上映。
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