1995年，參加“才華橫溢出新秀”節目獲得季軍，以模特身份入行。因長相獨特，郭妃麗得到許多導演的贊賞，緊跟著也引起廣告商的青睞。
1996年，出演個人首部電視劇《女子監獄》，飾演一個慘遭丈夫虐待的華裔小姐；同時在新視電影《妙警點三八》里扮演偽裝舞女的臥底探員。隨后，又接拍另一部劇《要拼球會贏》，飾演一個豪邁、不拘小節的高爾夫球教練。此外，在新加坡電視劇《5C老公》里，她扮演了性格開放的現代女性，后來還做了未婚媽媽。同年11月，郭妃麗搭檔萬梓良合作主演愛情劇《一路風塵》，飾演他的紅顏知己。
1997年，擔任香港電視劇《醫生檔案》的女主角蘇潔君，這是郭妃麗第一部中國電視劇；同年，她攜手任達華共同演出愛情電影《人間有夢》，飾演的個性簡單的女孩天麗。
1998年，與馬景濤、林湘萍等主演的古裝神話情感劇《東游記》播出，郭妃麗在劇中飾演女一號牡丹仙子。2000年，搭檔郭富城、吳彥祖搭檔出演劇情電影《公元2000》中的Salina。
2001年，郭妃麗開始進軍歌壇，并推出首張個人專輯《妃麗Phyllis》，同時為多部電視劇演唱主題曲。同年，開始向臺灣發展，并與吳宗憲合作出演根據日本之同名漫畫改編的偶像劇《丑女大翻身》，顛覆形象扮演丑女甘奈。
2002年，出演由張智霖、朱茵主演的古裝武俠劇《如來神掌》，飾演活潑可人的煙霞山莊二小姐屠雪娟。同年12月，搭檔蘇有朋、賈靜雯出演古裝武俠劇《倚天屠龍記》，飾演張無忌的母親殷素素，并憑此受到更多關注。
2003年，主演新加坡電視劇《孩有明天》，飾演醫藥社工珊霓；同時搭檔李銘順、林湘萍出演刑偵劇《真心英雄》，飾演女警蔡可欣。8月，出演浪漫勵志偶像劇《極速青春》，與吳宗憲在劇中飾演一對貌合神離的夫妻。
2004年，出演由李敬華執導的神話劇《相約魔界》中的簡亞文一角；同年，攜手林依晨、賀軍翔共同出演青春偶像劇《愛情合約》，飾演女主角曉風的姐姐成曉云。10月，與陳浩民合作主演言情劇《帶我飛，帶我走》，飾演男主角陳浩民青梅竹馬的伙伴凱西。
2006年1月，與林依晨、胡歌、韓雪共同主演的古裝神話劇《天外飛仙》播出，她在劇中飾演為情所困的天庭二仙女。5月，出演古裝神話劇《紅孩兒》中的還珠一角。
2007年，主演新加坡都市劇《迷幻特警》，與謝韶光共同經歷一段冒險考驗。
2008年，搭檔阿杜、黃世男出演偶像劇《都市戀人的追逐》，飾演女一號許安琪。
2011年，客串筷子兄弟導演工作室制作的勵志短片《贏家》。
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