2004年，施予斐因與周杰倫合作拍攝某手機運營商廣告而出道娛樂圈。
2005年，施予斐出演了個人的首部電視劇作品，她與趙文卓、蔡琳、寧靜合作主演了魔幻武俠劇《雪域迷城》，施予斐在劇中飾演了美艷動人且善良聰明的女主角舞陽；隨后，施予斐考入了北京電影學院學習專業的表演課程。
2007年，施予斐出演了個人的首部大銀幕作品，她在與高鑫、楊健廣主旋律愛情片《那時花正開》中飾演了美麗的鄉村女教師劉云，并演唱了該片的主題曲；之后，施予斐又與任程偉、湯鎮宗、陶慧敏共同出演了動作警匪劇《邊防風暴》，并在劇中首次飾演了反派角色同年，施予斐還發行了首張個人音樂專輯《我想飛》。
2008年，施予斐將個人的演藝事業拓展到了海外，她先是與米歇爾·賽魯特搭檔主演了法國浪漫愛情喜劇《奶昔》；隨后，施予斐又被美國導演邁克爾·弗蘭奇選中，與歐嘉·柯瑞蘭寇、史蒂夫·波利茨、讓-米歇爾·卡薩諾瓦聯袂主演了魔幻動作片《人魚帝國》，施予斐在片中飾演了美麗的人魚公主阿卡。
2011年，施予斐與安七炫、林文龍、康華合作主演了根據沐非同名小說改編的中韓合拍古裝宮斗劇《帝錦》，并在劇中飾演了女主角寶錦；同年，施予斐還與楊采妮、陳曉東、余男共同出演了徐克執導的3D現代驚悚片《抓猴》。
2012年，施予斐與喬任梁、林雪、吳鎮宇合作出演了愛情喜劇片《請叫我英雄》，并在片中飾演了清純善良的女主角阿英；隨后，施予斐又與謝楠、鞏新亮、王耀慶共同主演了網絡版《杜拉拉升職記》；同年，施予斐還客串出演了懸疑劇情片《圣誕玫瑰》；此外，施予斐還與婁毅搭檔主演了根據沈詩棋同名小說改編的微電影《刀顏》；以及，與吳樾搭檔主演了古裝動作片《千洞島抗倭記》。
2013年，施予斐與胡兵、孫泰英、趙文瑄合作主演了浪漫喜劇片《情戰》；隨后，施予斐又出演了文雋監制的現代懸疑片《怪談》；同年，施予斐還與常遠、潘斌龍、金世佳共同主演了都市喜劇片《花城戲事》；此外，施予斐還主演了愛情微電影《The Milky Way》。
2014年，施予斐攜電影《情戰》先后參加了上海國際電影節和北京國際電影節；隨后，施予斐又與陳喬恩、張翰等藝人合作主演了時尚愛情喜劇片《既然青春留不住》，并在片中飾演了性格潑辣且飛揚跋扈的學生妹朱婷；同年，施予斐還與權相佑、張雨綺、霍建華聯袂主演了中韓合拍的浪漫愛情片《情敵蜜月》，并在片中飾演了單純善良的富家千金女葉靜斯；此外，她還客串出演了都市家庭喜劇《奇葩一家親》；并受邀首次出席了春夏巴黎時裝周。
2015年，施予斐赴日本主演了永田琴執導的現代唯美劇情片《戀戀九州》，并在片中本色飾演了單純可愛的美麗女孩小黎；同年10月，施予斐連續第二年出席了春夏巴黎時裝周，并參與了一系列的時尚活動；隨后，施予斐還主演了魔幻懸疑喜劇片《伏魔戰士》。
2016年，施予斐與林更新、張靜初、劉曉慶等人合作出演的現代動作喜劇片《快手槍手快槍手》全面上映，而施予斐則在片飾演了優雅撩人且身手矯捷的反派性感美人吉澤美惠；同年，她還與韓志碩搭檔主演了奇幻動作冒險片《奪命輪回》同年，施予斐還在與徐璐、楊玏等人聯袂主演青春勵志偶像劇《高興遇見你》中飾演了獨立好強，笑容甜美且成熟聰慧的畫家韓笑。
2017年，施予斐與吳謹言、秦嵐、佘詩曼等人合作出演了清裝宮斗劇《延禧攻略》；同年，她還領銜主演了網絡科幻片《超級APP》。
2018年1月，施予斐與趙韓櫻子、譚佑銘、孟智超聯袂主演的都市勵志愛情片《梭哈人生》上映，她在片中飾演的主人公李可是位來自草原，具備中國傳統女性所有優點的現代姑娘。
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