1980年，陳佩斯與父親陳強的首度合作，主演電影《瞧這一家子》，并憑此片獲文化部優秀影片獎。
1981年，參與演出電影《法庭內外》，飾演夏歡，獲文化部優秀影片獎。
1982年，在電影《夕照街》中飾演喜劇角色二子，后形成了中國第一個喜劇系列電影“二子系列”。
1984年，春節晚會上，與朱時茂首度在央視春晚合作演出小品《吃面條》，成為春晚舞臺上的經典；同年，因在影片《夕照街》中飾演“二子”獲當年金雞獎最佳男主角提名。
1986年，任中央廣播說唱團演員。
1988年，因在《少爺的磨難》中飾演“少爺” 獲小百花獎最佳男主角獎。同年，因在《京都球俠》中的出色表演獲電影百花獎最佳男配角獎。
1989年，與朱時茂在央視春晚合作演出小品《胡椒面》。
1990年，與朱時茂在央視春晚合作演出小品《主角與配角》。
1991年，與朱時茂在央視春晚合作演出小品《警察與小偷》。同年，組建海南喜劇影視有限公司，是改革開放后中國發展最早的集影視創作、制作、發行為一體的民營股份制企業，并于1993年更名為大道影業有限公司（今北京大道文化節目制作有限公司）。
1992年，與朱時茂在央視春晚合作演出小品《姐夫與小舅子》。
1994年，與朱時茂在央視春晚合作演出小品《大變活人》。
1994-1995年，分別在中央臺“東西南北中”開辟了“佩斯快樂島”、北京有限電視臺“天樂時光”欄目。1995年，在廣播電影電視部舉辦的評選中國電影發展史上各個時期有代表性的“中國影星”活動電動中，被首選為1978-1988年度最有影響的“中國影星”。
1997年，與朱時茂在央視春晚合作演出小品《宇宙體操選拔賽》。
1998年，在央視春晚出演小品《王爺與郵差》，之后便告別了春晚舞臺。
2001年，個人首部話劇，同時也是其舞臺喜劇三部曲之一的作品《托兒》在北京上演，開始了他的話劇生涯，該作品在中國近50個城市連續演出達120場。
2003年，第二部舞臺喜劇《親戚朋友好算帳》上檔，一年內在中國演出近60場，觀眾達8萬人。
2004年，第三部舞臺喜劇《陽臺》上檔，先后推出了四川方言版、普通話版、云南方言版以及上海戲劇學院教學版，三種語言版本共演出近137場，該劇于2007年10月28日在北京海淀劇院落幕。
2008年，又創作了話劇《阿斗》并在北京上演，這標志著他已經從小品演員成功的轉型為話劇演員。
2010年，陳佩斯自編自導的話劇《老宅》在北京BTV大劇院上演，隨后又開始了他的國內巡演；同年在東方衛視春晚表演個人首部相聲《學說上海話》。
2011年11月，陳佩斯出席了“2011北京喜劇藝術節”的啟動儀式。
2012年12月30日起每周日21:23與朱時茂搭檔主持北京電視臺音樂互動節目《一起唱吧》。
2015年1月27日，陳佩斯自導自演的電視喜劇《好大一個家》登陸央視一套，講述城市拆遷的那點事兒，這是時隔16年后，陳佩斯重返央視；4月8日，參加在繁星戲劇村舉辦的網易有態度戲劇論壇，并做主題演講。；5月26日，北京喜劇院宣告成立，陳佩斯任藝術總監；7月16日，陳佩斯執導并主演的北京喜劇院開幕大戲《戲臺》開演。
2016年1月6日，陳佩斯獲頒“2015中華文化人物”獎項。
2020年1月25日，參加2020年北京衛視春節聯歡晚會，與倪萍、朱時茂表演情景脫口秀《想當初》。
2020年9月8日，由其主演的愛奇藝獨播劇《一剪芳華》圓滿殺青。
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