1991年參與拍攝電視劇《我是鄉巴佬》，并正式進入演藝圈。
1994年與宋丹丹合作主演家庭喜劇《我愛我家》，在劇中飾演弱智的胡阿大。同年參演彥小追執導的電視劇《針眼兒警官》，飾演武國慶。
2005年與劉佳、劉勁合作主演電視劇《磨坊女人》，在劇中飾演老井臺。
2006年與周潤發、周杰倫合作主演電影《滿城盡帶黃金甲》，飾演蔣太醫。同年參與拍攝陳建斌、蔣勤勤主演的倫理愛情劇《喬家大院》，飾演孫茂才。
2007年搭檔陳寶國、黃志忠領銜主演電視劇《大明王朝1566嘉靖與海瑞》，在劇中演了嚴嵩一角。同年憑借電視劇《喬家大院》中孫茂才一角，獲得第3屆電視劇風云盛典最佳男配角獎。
2008年主演農民工進城劇《八兄弟》，此劇在武漢二套播出。同年參與拍攝黃力加執導的親情劇《大過年》，飾演馮建棟。
2009年與姜峰合作領銜主演年度歷史劇《當鋪》，在劇中演了一個反派角色尤朝岱。同年與李晨、張譯合作領銜主演電視劇《生死線》，飾演高三寶。
2010年聯合賈乃亮主演李碧華的首部改編電視劇作品《生死橋》，在劇中飾演老巴。同年參與拍攝張黎執導的電視劇《孔子春秋》，飾演昏庸無能、好賭的的魯襄公一角。
2011年聯合陳小藝、劉濤主演電視劇《葉落長安》，飾演白老四。同年參與拍攝劉凱執導的現代都市劇《幸福滿滿》，飾演劉父。
2012年與王珞丹、張默合作領銜主演電影《邊境風云》，并憑借劇中小安父親一角，榮獲第14屆中國電影表演藝術學會金鳳凰獎學會獎。同年聯合王陽、夏力薪主演電視劇《裸婚之后》，飾演池翔父。
2013年搭檔朱亞文、朱鐵領銜主演電視劇《正陽門下》，在劇中飾演“九門提督”前清貴族遺老關大爺。同年與黃志忠、斯琴高娃合作主演紅色主題抗戰劇《江湖正道》，飾演張才明一角。之后又與張含韻合作主演電影《初戀未滿》，在影片中飾演啾啾爸。
2014年搭檔霍建華、賈青領銜主演年代勵志正劇《鏢門》，在劇中飾演路宗山。同年，其出演的史詩大戲《北平無戰事》開播，在劇中飾演謝培東。
2016年搭檔朱曉漁、顏丹晨領銜主演戰爭傳奇劇《抗倭英雄戚繼光》，在劇中飾演嚴嵩。12月，家庭輕喜劇《我的岳父會武術》在北京衛視開播，倪大紅在劇中飾演“傻白甜”式的岳父程大吉。12月16日，參演電影《羅曼蒂克消亡史》上映。
2017年3月，憑借《我的岳父會武術》獲得2017中國電視劇品質盛典年度魅力劇星。
2018年1月，其出演的都市情感劇《戀愛先生》開播，在劇中扮演程皓的父親程洪斗；4月1日，與陳思誠、袁弘、佟麗婭聯合主演電視劇《遠大前程》，在劇中飾演“永鑫公司”大當家霍天洪。8月14日，主演古裝大劇《天盛長歌》，飾演天盛帝寧世征；10月16日，領銜主演年代劇《正陽門下小女人》，飾演蔡全無；10月31日，主演古裝玄幻劇《將夜》，飾演西陵神殿光明大神官。
2019年1月20日，獲得2018-2019中國文娛金數據發布盛典年度演技口碑成就演員獎 ；3月1日，其主演的家庭劇《都挺好》，在劇中扮演“作精老爹”蘇大強；6月，與王迅、王勁松、李光復、徐冬冬、葉佳茵等主演懸疑推理電影《嫌疑人》；10月15日，由左城右隅出品的都市輕喜劇《好好說話》官方正式官宣了十二位人物海報，倪大紅聯袂出演。
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