2000年，聶遠從上海戲劇學院表演系畢業， 同年，與黃奕合作拍攝了《上錯花轎嫁對郎》。
2001年，聶遠參演吳子牛執導的電視《天下糧倉》，飾演的少年乾隆皇帝。
2003年，搭檔徐媛熙主演古裝戲劇《倩女幽魂，飾演七夜；在古裝劇《隋唐英雄傳》中飾演羅成。
2004年，聶遠一連主演《汗血寶馬》、《京城四少》、《大漢巾幗》、《貞觀長歌》、《壯志凌云包青天》等多部古裝劇，被媒體評為“中國新四小生”，并憑借《汗血寶馬》獲得第五屆“大眾電視雙十佳”“十佳演員獎”。
2006年，在王晶版《雪山飛狐》里飾演大俠胡斐，并演唱片尾曲《傳說》。同年主演根據石鐘山同名小說改編的電視劇《男人的天堂》，飾演智勇雙全的鐘山。
2007年，參演根據石鐘山同名原著改編的電視劇《天下兄弟》，飾演雙胞胎哥哥劉棟。之后與梁詠琪聯袂主演電影《女人本色》，飾演成在信的上司兼情人程必聰。同年主演電視劇《戴著面具跳舞》，劇中聶遠扮演一位瀟灑、儒雅的外科整形醫生。
2008年，參演都市情感愛情電視劇《和愛一起飛》，同年主演電視劇《京東三枝花》，飾演一位皮影藝術家。
2009年，參演軍事題材電視劇《歷史的進程》，飾演祁春秋。
2010年，聶遠在熱播劇《三國》中扮演趙云。同年拍攝電視劇《革命人永遠是年輕》，該劇講述的是由聶遠飾演的陳志，從一個小伙計一步步成長為一名共產黨員的故事。
2011年，出演建黨90周年革命史詩劇《革命人永遠是年輕》，飾演陳志。同年參演四部電影：在《關云長》里飾演韓福、在《建黨偉業》里飾演陳其美，以及張藝謀導演的《金陵十三釵》，和陸川導演的《王的盛宴》，并憑借關云長提名第三屆澳門國際電影節“最佳男配角”。
2012年，聶遠在張紀中版《西游記》中飾演苦行僧唐僧，憑借《西游記》聶遠獲得大學生電視節“最受歡迎男演員”獎。
2013年，參演電視版《龍門飛甲》，飾演趙懷安；主演電影《啊朋友還錢》，飾演喜劇色彩頗濃的“躲債大師”岳大軍，看似高富帥，實則是好色偽土豪。
2014年，聯袂黃圣依主演首部諾蘭式主義結構影片《鈔票飛》
2014年8月7日，與張震、劉詩詩、王千源、李東學等主演武俠電影《繡春刀》，扮演東廠大太監趙靖忠。
2015年，在電視劇《大玉兒傳奇》中扮演皇太極。
2016年11月，主演的電影《生死96小時》上映；參演劇情長片《追·蹤》。
2018年7月19日，與吳謹言、秦嵐合作主演的古裝宮廷劇《延禧攻略》在愛奇藝播出，再次出演乾隆皇帝；9月7日，由姜凱陽自編自導的犯罪懸疑電影《道高一丈》上映，聶遠在片中飾演性格倔強、有正義感的宋朝。9月13日，主演中美韓三國聯合制作3D盜墓電影《古墓獸影》。10月31日，在電影《黑暗迷宮》里扮演一個會讀心術的人；12月28日，獲2018“中國電視好演員”優秀演員和最佳網劇男演員 。
2019年8月19日，主演的現實主義題材劇《幸福還會來敲門》在蘇州開機。10月16日，聶遠特別出演的影片《打過長江去》在全國上映。 同年，出演革命歷史題材電視劇《掩不住的陽光》。11月18日，其主演的法醫劇《心靈法醫》播出，在劇中飾演法醫明川。12月28日，其主演的懸疑黑色喜劇電影《橫財局中局》上映。
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