2003年，還在北京電影學院就讀的熊乃瑾便與王志飛、顏世魁、徐衛合作出演了現代刑偵劇《案發現場》，她在劇中飾演了小女警劉苗。
2004年，熊乃瑾因在與吳奇隆、劉濤、黃文豪聯袂主演的古裝傳奇劇《問君能有幾多愁》中飾演了閉月羞花的小周后周嘉敏而正式出道；同年，她還在與丁子峻搭檔主演的民國恩仇劇《滴血翡翠》中飾演了女主角陳惠萍。
2005年，熊乃瑾與黃曉明、安以軒、孫海英共同出演了古裝傳奇劇《大漢天子3》，并在劇中飾演了漢武帝最寵愛的女兒衛長公主；同年，她還出演了古裝喜劇《天下第一媒》。
2006年，熊乃瑾與牛青峰、朱泳騰、姜華l聯袂主演了都市刑偵驚悚劇《步步驚魂》，并在劇中飾演了清純可愛的女主角師嘉；同年，她還與謝霆鋒、李心潔、劉濤合作出演了根據古龍同名小說改編的古裝武俠劇《大人物》，其在劇中飾演了雪山派公主烏蘭。
2007年，熊乃瑾出演了個人的首部大銀幕作品，她與張光北、王思雅、安雅合作主演了都市驚悚片《信箱》，并在片中飾演了高葦；隨后，她又與許凝搭檔主演了唯美愛情片《記憶森林》，其在片中飾演了溫婉嫻淑的女主角佳慧；同年，熊乃瑾還與趙毅、于小偉、吳曉敏合作出演了民國愛情劇《天堂之約》，劇中她飾演了女主角阿琪和阿琪的女兒兩個角色；此外，她還在與童蕾、郭曉冬、楊雪共同出演的心理懸疑劇《誰懂我的心》中飾演了可愛直率且機靈體貼的衛春。
2008年，熊乃瑾先是與馮遠征、徐帆、梁丹妮合作出演了古裝傳奇劇《最后的王爺》，其劇中飾演了憂郁悲情的日本美女花子；之后，她又在與郭曉冬、潘雨辰、吳旭共同出演的都市情感劇《親愛的敵人》中飾演了童云，而這也是熊乃瑾首次飾演媽媽的角色；同年，她還與陳坤、李小冉、羅海瓊聯袂出演了年代言情劇《故夢》，并在劇中飾演了清麗脫俗的水飄萍。
2009年，熊乃瑾在與歐陽震華、劉一含、蒲巴甲合作出演的單元神話劇《天師鐘馗》第三單元《慧劍問情》中飾演了美艷動人的仙女紫玫瑰；同年，她還出演了劇情電影《期待》。
2010年，熊乃瑾與張涵予、李宗翰、陳龍等人共同出演了古裝劇《水滸傳》，其在劇中飾演了敢愛敢恨的悲情女子閻惜嬌；隨后，她又與張庭、李小璐、明道合作出演了古裝宮斗劇《唐宮美人天下》，并在劇中飾演了溫婉可人且性格單純的離若；同年，熊乃瑾還在與王寶強、葉璇、吳孟達聯袂出演的動作喜劇電影《蔡李佛拳》中飾演了武功高強的臧柔；此外，她還與鞏新亮、付辛博、井柏然合作主演了都市網絡劇《兩個女孩的那些事》。
2011年，熊乃瑾與邱心志、聶玫、劉勁等人共同出演了紀念辛亥革命一百周年獻禮影片《第一大總統》，其在片中飾演了宋氏三姐妹中的大姐宋靄齡；之后，她又在與鐘鎮濤、譚耀文、甘薇聯袂主演的魔幻愛情片《無界之地》中飾演了女主角鐘楚嫣；同年，熊乃瑾還與任賢齊、騰格爾、劉承俊合作主演了動作喜劇片《雙城計中計》，而她也憑借此片獲得了第2屆樂視影視盛典電影最具突破演員獎；此外，她還出演了公路愛情片《追愛》；以及，客串出演都市愛情劇《北京愛情故事》。
2012年，熊乃瑾與連凱、馬元、朱丹聯袂主演了公路喜劇電片《房車奇遇》，并在片中飾演了性格叛逆的女主角柳彤；隨后，她與楊穎、袁曉超、梁家輝等藝人合作出演了古裝動作片《太極1：從零開始》和《太極2：英雄崛起》 ；同年，熊乃瑾又與趙立新、陶紅、王奎榮共同主演了古裝傳奇劇《九河入海》，并在劇中飾演了清秀俏麗的才女傅珍珠；此外，她還與陳小春、鞏新亮合作主演了勵志喜劇片《寶馬狂想曲》；與馮紹峰搭檔主演了時尚微電影《離合》；以及，在與馮德倫搭檔主演的奇幻微電影《倫敦魅影》中飾演了清新甜美的外星女殺手青青應采兒、劉蕓、甘薇合作主演的時尚網絡劇《女人幫·妞兒》中飾演了雙面美女卡思。
2013年，熊乃瑾與佟麗婭、倪虹潔、王力可共同出演了古裝穿越劇《夢回唐朝》；之后，又在古裝喜劇《龍門鏢局》中客串出演了青城派繼任掌門聞雅；同年，她還與蘇有朋、秦嵐、傅藝偉聯袂主演了都市愛情劇《非緣勿擾》，并在劇中飾演了柔美堅強的好媳婦楊陽；此外，熊乃瑾還主演了時尚網絡劇《女人幫·妞兒第二季》；并在與袁詠儀、高圣遠、武振素合作主演的都市懸疑片《死亡派對》中飾演了精通心理學的美女偵探珍妮，以及，友情出演公路愛情喜劇片《心花路放》。
2014年，熊乃瑾與李沁、金世佳、邵美琪合作出演了古裝偶像劇《極品新娘》；隨后，她又與江鎧同、魏千翔、翟天臨共同主演了古裝喜劇《歡樂無雙》，并在劇中飾演了一心想成為第一女神捕的陸小歡；6月，熊乃瑾又在與賈乃亮、杜淳、穎兒聯袂主演的都市青春劇《冰與火的青春》中飾演了個性獨立且聰慧干練的知性女海歸叢卉；與此同時，她還與韓庚、姚星彤、王麗坤等人共同出演了愛情喜劇片《前任攻略》；與韓庚搭檔主演了公益短片《有一天》之《看不見的畫》；此外，熊乃瑾還在與梅婷、黃覺、蔣雪鳴合作主演的情感商戰劇《惡老板》中飾演了初出茅廬且性格單純的“職場小白兔”白小羽。
2015年，熊乃瑾先是客串出演了都市時尚寵物劇《神犬小七》；隨后，又與高云翔搭檔主演了懸疑驚悚片《人皮拼圖》；與此同時，她還相繼參加了江蘇衛視戶外推理真人秀《真心英雄》和浙江衛視密室逃脫真人秀《星星的密室第二季》；11月，熊乃瑾還與李易峰、趙麗穎、傅程鵬等人共同出演了根據小說《誅仙》改編的古裝仙俠劇《青云志》，并在劇中飾演了鬼門宗四大圣使排名第三的幽姬；此外，她還在神話卡通電影《年獸大作戰》中聲音出演了美貌無雙的嫦娥仙子。
2016年，熊乃瑾與王麗坤、鄭元暢、丁子峻等人合作出演了根據網絡小說《美人謀：妖后無雙》改編的古裝玄幻傳奇劇《鳳凰無雙》，并在劇中一人分飾兩個角色，飾演劇中的云妃與玉嬪；同年，她還與劉亦菲、馮紹峰、李光潔等人共同出演了都市奇幻喜劇片《二代妖精之今生有幸》。
2017年6月30日，熊乃瑾與付辛博、劉承俊聯袂主演的熱血青春競技片《不敗雄心》在全國公映，其在片中則飾演了外表冷若冰霜，內心卻溫柔如水的女主角菲菲；同年，她還出演喜劇競演綜藝節目《喜劇總動員》。
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