2002年，何明翰在讀大二時，與保劍鋒、倪景陽合作出演了校園青春偶像劇《十八歲的天空》，飾演三年八班的學生徐天祥，而這也是他的首部影視劇作品。2004年，出演葉偉民執導的愛情喜劇片《炮制女朋友》，而這也是他的首部電影作品。
2005年，與車曉、涂黎曼合作出演懸疑刑偵劇《紅罌粟Ⅱ》；同年，出演夏鋼執導的家庭情感劇《親情樹》，在劇中飾演雨歡的男友羅寧。2007年，主演陳勝利執導的家庭倫理劇《女兒我該怎么愛你》。2008年，搭檔習雪主演家庭溫情劇《百媚千嬌》 。
2009年，在劇情片《明天》中飾演幫助女友小云戒毒的何一凡；5月，與陳浩民、穆婷婷合作出演古裝神話喜劇《新濟公活佛》；7月，出演古裝神話劇《天師鐘馗》，飾演龍太子龍劍；同年，何明翰還與陳喬恩、趙麗穎、馮紹峰合作出演了都市情感劇《佳期如夢》，在劇中飾演阮江西的瘋狂愛慕者李鼎。
2010年，客串張嘉倪、張丹峰主演的時尚愛情偶像劇《絲絲心動》；隨后，主演唐天華執導的青春網絡劇《青春日記》，飾演典型的經濟適用男靳家琛。2011年，與邱心志、韓庚、田亮合作出演歷史題材電影《第一大總統》，飾演孫中山的武官馬湘；同年，與靳東、蔣欣、陳龍合作出演戰爭情感劇《箭在弦上》，飾演擅長透甲箭的徐錦川。
2012年，主演的農村情感劇《生死依托》在央視一套播出，飾演富有正義感的律師王大偉；9月，參加廣東衛視娛樂互動類節目《挑戰名人墻》的錄制；同年，主演懸疑年代劇《假面》。2013年，與李幼斌、李菁菁、齊溪合作主演家庭倫理劇《愛的保鏢》，飾演落魄貴公子林一浩，而這也是他與李幼斌的第二次合作；隨后，與阿雅、張馨予、劉凡菲合作出演愛情喜劇片《粉紅女郎之愛人快跑》。
2014年4月，何明翰第二次參加廣東衛視娛樂互動類節目《挑戰名人墻》的錄制；同年，第三次與李幼斌合作，主演見義勇為題材劇《別讓我看見》在央視一套播出，飾演劉玉生的得意門生李凱，而這也是何明翰首次出演警察形象的角色，該劇收視率在同時段第一。
2015年，與李小璐、賈乃亮合作出演的懸疑勵志輕喜劇《煮婦神探》播出，該劇在浙江衛視同時段以及網絡點擊率第一；8月，主演的近代傳奇抗戰劇《刀光槍影》播出，飾演江湖俠客任非常；10月，出演謝律執導的都市時尚愛情劇《定制幸福》；12月，與王雷、李小萌、周奇奇合作出演年代抗戰愛情劇《愛人同志》，在劇中飾演心中有愛又有志向的軍官袁昌；同年，出演年代抗戰劇《雙槍》，飾演游擊隊長向前進。
2016年11月，主演青春校園題材電影《給19歲的我自己》，在片中飾演為人踏實，性格憨直的王子喻11月22日，他與李幼斌、李立群、史蘭芽主演的商戰情感劇《活法》播出，飾演為江源復仇的獄友張深；11月25日，與邱心志、唐藝昕主演的古裝輕喜劇《上錯花轎之三嫁奇緣》播出，在劇中飾演江南才子陳繼儒；同年，他還主演了年代戰爭劇《十個連長一個班》，并在劇中飾演亦正亦邪的國軍軍官曾悅豐。
2017年， 與徐百卉、李建領銜主演家庭情感劇《我的仨媽倆爸》，飾演對愛執著的石英；2月，在年代戰爭劇《鐵血榮耀》中，飾演機智、勇敢，重情重義的射擊高手袁向辰；4月，參加江蘇綜藝頻道的娛樂互動節目《荔枝朋友圈》的錄制；隨后，與閆妮、文章合作出演的年代傳奇劇《一步登天》在橫店開機；5月，主演的都市偶像愛情網劇《總裁誤寵替身甜妻》上線，在劇中飾演霸道總裁顧西城；8月，與陳偉霆、馬思純聯袂主演的都市刑偵劇《橙紅年代》開機，他在劇中飾演奮戰在人名公安事業最前線的刑偵隊長韓進。
2018年4月，何明翰與陳曉、景甜合作主演都市公路懸疑愛情劇《一場遇見愛情的旅行》，在劇中飾演勇敢追夢的富二代楚之翰 ；8月，與苗圃合作出演年代懸疑劇《冬蛾》，在劇中飾演沈安鐵路偵察員韓立冬。
2019年4月，何明翰主演顧晶執導的都市情感劇《小憐與格爾》在安徽合肥正式開機。
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