2004年6月，還在北京市第十四中學讀高二的楊冪與黃曉明、劉亦菲等人共同出演了金庸武俠愛情劇《神雕俠侶》，并在劇中飾演了清雅秀麗又亦正亦邪的小東邪郭襄，而該劇在播出后則獲得了不俗的收視成績和口碑，其個人也因此開始在影視領域嶄露頭角。
2005年，楊冪以專業課第一的成績考入北京電影學院表演學院表演系，一邊讀書一邊工作；同年，楊冪在古裝人物傳奇劇《王昭君》的女主角選拔中勝出，順利在劇中飾演了中國古代四大美人之一的王昭君；之后，她還與胡歌搭檔主演了古裝奇幻單元劇《聊齋志異之小倩》，并在劇中飾演了清麗脫俗的女主角聶小倩；此外，楊冪還出演了劇情電影《門》和《笑著活下去》。
2007年，楊冪先是在表演課年度考試作品《北京人》中飾演了溫婉和善又沉默憂傷的愫方；6月，她又在北京電影學院表演系05級學生表演專業課匯報演出中領銜主演了獨幕劇《青春禁忌游戲》，并在劇中飾演了拜金女高中生“拉拉”；12月，楊冪還在北京電影學院表演系的年終舞臺劇《樓梯的故事》中反串飾演了一個小男孩。
2008年7月7日，楊冪開始與眾多藝人共同出演李少紅版《紅樓夢》，并在劇中飾演了風流靈巧且口齒伶俐的俏丫鬟晴雯，雖然在劇中的戲份不多，但她卻在拍攝中經歷了“紅色指甲不能摘”、“連哭三天淚不斷”、“暑天臥床風沙襲臉”的三大考驗 ；8月中旬，楊冪接到了《仙劍奇俠傳三》劇組的邀請；之后，在經過與《紅樓夢》劇組的再三商議后，《仙三》劇組最終成功“借”到了楊冪 ，而她在劇中則一人分飾了性格和氣質截然不同的夕瑤和雪見，該劇在播出后取得了不俗的收視成績，其個人也因此獲得了更多關注；此外，楊冪還在這一年出演了都市愛情懸疑愛情劇《暗香》。
2009年4月，楊冪在由百萬民眾參與，近百名娛樂記者聯合票選的“80后新生代娛樂大明星”評選中與黃圣依、王珞丹、劉亦菲共同獲得了內地新“四小花旦”的稱號；同年，她還與兩岸三地的眾多藝人聯袂出演了古裝傳奇宮斗劇《美人心計》，并在劇中飾演了冷艷高傲且武功高強的絕色美人莫雪鳶。魅惑美亞娛樂
2010年，楊冪與榮信達公司的合約到期后，簽約了香港美亞娛樂‘；并與眾多藝人共同主演了古裝魔幻賀歲劇《十二生肖傳奇》；隨后，她又領銜主演了民國商戰愛情劇《新京城四少》，其在劇中則飾演了堅強隱忍的復仇天使殷白雪；同年，楊冪還主演了現代都市言情劇《北京愛情故事》，并在劇中飾演了清雅高華又冷傲靈動的春姑娘楊紫曦，而她也憑借該劇獲得了第26屆中國電視金鷹獎“觀眾最喜愛的電視劇女演員”獎提名；此外，她還出演了好萊塢魔幻片《人魚帝國》。
2011年，楊冪主演的宮斗穿越劇《宮鎖心玉》開播，她在劇中飾演了意外回到康熙晚期的二十一世紀美少女洛晴川，該劇在播出期間一直位居全國同時段收視率第一的位置，同時也獲得了上億次的網絡播放量，其個人則憑借該劇首次登上了福布斯中國名人榜，
并獲得了第17屆上海電視節“白玉蘭獎”最佳女演員提名；“白玉蘭”獎“最具人氣女演員”獎，而由她演唱的《宮》劇主題曲《愛的供養》則登上了中國內地多個試聽網站的冠軍位置；6月25日，她又在第四屆中國網絡影響力頒布盛典中，入選“中國網絡影響力十大影視演員”；7月8日，楊冪主演的懸疑驚悚片《孤島驚魂》在全國公映，該片則最終創造了中國驚悚片的票房紀錄；9月12日，楊冪簽約少城時代，并加盟環球音樂，正式進軍歌壇；而在谷歌公布的年度全球最熱門搜索關鍵詞排行榜中國地區人物搜索榜單中她也最終排名榜首。
2012年伊始，楊冪工作室成立；與此同時，她的首張個人音樂專輯《親冪關系Close to Me》正式發行；3月6日，其擔任制作人的青春偶像劇《中國女孩》舉行啟動儀式，而這也是她首次擔任影視制作人；
隨后，楊冪在福布斯中國名人榜中從前一年的第92名升至第13位，并在福布斯中國微博名人榜中位列第2；而在“華鼎亞洲演藝名人滿意度調查”國內新銳百強榜的調查過程中，她則以876.68分排名榜首；7月，其領銜主演的奪寶動作片《大武當之天地密碼》在全國公映，她在片中飾演了身負家族使命，且身手不凡的神秘女孩天心，而該片也是楊冪的動作片首秀；而由其自導自演的首部微電影作品《交換旅行》也在優酷網同期首發播映；
2013年，楊冪首次擔任了電視劇制片人，她與歡瑞世紀共同制作了都市愛情劇《微時代之戀—初戀篇》，并在劇中本色飾演了影視明星洛依；3月31日，她正式加入歡瑞世紀，并以藝人工作室的形式簽約；6月27日，其領銜主演的都市青春片《小時代》首映，該片也以排片45.01%，首日排場約3.5萬場，創造了華語電影首日排片紀錄，而超過210萬的觀影人次、約7300萬元人民幣的票房，也創造了中國2D電影的首日票房紀錄；8月，楊冪還獲得了亞洲偶像盛典年度最具實力制作人；9月，她還主演了由鄧超自導自演的現代劇情片《分手大師》，并擔任了該片的女主角，北漂女葉小春。
2014年7月17日，楊冪主演的《小時代3：刺金時代》首映，并在首日取得了1.1億元人民幣（含點映場及零點首映），排片占比44%的票房成績；而其首映成績便收獲了750萬元人民幣，零點場排片1500多場，與《小時代1》的800場先后創下了零點場紀錄；隨后，她主演的《分手大師》、《小時代3：刺金時代》在一個月的時間內取得了10億人民幣的票房成績；在電視和網絡方面，其主演的古裝仙俠偶像劇《古劍奇譚》在播放期間獲得了全國同時段電視劇收視率第一，網絡播放量突破50億，單集平均點擊量則突破1.5億的成績；而兩年間楊冪在福布斯中國名人榜中的排名則分別是第7位和第6位。
2014年3月27日，楊冪與兩位經紀人趙若堯、曾嘉共同出資300萬人民幣成立了海寧嘉行天下影視文化有限公司；并于隨后簽下了自立門戶后的第一批藝人；10月17日，歡瑞楊冪工作室更名為嘉行楊冪工作室；11月，楊冪產后復工，并出演了現代言情片《戀愛中的城市》；12月1日，她與黃曉明搭檔主演的都市愛情片《何以笙簫默》上映，該片首周票房便突破2.2億人民幣，總票房則達到了3.5億人民幣。
2015年3月，楊冪與鹿晗搭檔主演了現代懸疑劇情片《我是證人》，并在片中飾演了雖然雙目失明卻正義凜然的命案目擊者路小星；6月，她與李易峰搭檔主演了浪漫愛情喜劇片《怦然星動》；7月，其主演的《小時代4：靈魂盡頭》上映，而隨著《小時代》系列電影的完結，其最終票房成績則超過了18億人民幣，并創造了國產系列電影的票房記錄；12月，楊冪還領銜主演了中韓合拍的科幻動作片《逆時營救》，其在片中飾演了身為物理研究員的單親媽媽夏天；而在這一年的福布斯中國名人榜上，楊冪因懷孕生子休息半年最終排名第31位。
2016年，楊冪領銜主演了古裝動作片《繡春刀Ⅱ：修羅戰場》，并在片中飾演了命運坎坷的畫師北齋；6月，其主演的職場愛情劇《親愛的翻譯官》播出，她在劇中飾演了美麗知性且倔強獨立的女主角喬菲，而該劇則以城市網、全國網平均收視率雙雙破2，收視份額最高11.46%的成績取得了全國年度電視劇收視冠軍，同時也引發了頗高的話題熱議度；隨后，楊冪特別出演的真人CG奇幻片《爵跡》在全國公映，而她在片中飾演的則是性格開朗并擁有痊愈天賦的神族少女神音，該片上映七天票房便突破了3.2億人民幣，總票房則達到了3.8億人民幣；10月，其參加的國防教育真人秀《真正男子漢第二季》開始在湖南衛視播出，而楊冪則與其他幾位嘉賓共同深入一線部隊，在空軍的各個兵種內經歷了五次三天兩晚的真實軍營體驗。
2017年1月，楊冪主演的古裝玄幻愛情劇《三生三世十里桃花》上星播出，她在劇中飾演了善良而不失執著，溫柔又不失霸氣的四海八荒第一絕色、青丘九尾狐族上神白淺，該劇則以雙臺平均破一的成績取得了全國同時段電視劇收視冠軍，其全網播放量在播出期間便逼近了300億次，楊冪個人也因此得到了更多觀眾的認可，并連續成為了各熱搜指數的話題人物；2月28日，她還被聘任為了中國電視藝術家協會演員工作委員會理事；4月30日，楊冪憑借《逆時營救》獲得了第50屆休斯敦國際電影節最佳女主角獎，而這也是她拿下的首個國際電影節最佳女主角獎項；在這一年，楊冪在福布斯中國名人榜中的排名躍居到了第3位；12月31日，她還參加了東方衛視跨年晚會，在晚會上楊冪除了與張杰搭檔表演了歌曲《三生三世》之外，她還展示了書法才藝。
2018年2月，楊冪與黃子韜搭檔主演的都市時尚劇《談判官》在湖南衛視黃金檔播出，她在劇中飾演的女主角童薇是CAEA高級談判專家，專業功底扎實、談判風格膽大心細，而該劇在播出后則在CSM全國網取得了同時段電視劇收視第一的成績；6月18日，楊冪領銜主演的古裝玄幻勵志劇《扶搖》上星播出，她在劇中飾演的女主角孟扶搖，是位個性張揚，俠義熱血的女中豪杰，雖然該劇口碑并不盡如人意，但卻創造了浙江衛視中國藍周播劇場的收視記錄，其在騰訊視頻的網絡播放量則突破了130億次，并創造了該網站會員拉新紀錄；8月17日，楊冪憑借個人首部文藝片《寶貝兒》獲得了爭奪第66屆圣塞巴斯蒂安國際電影節最佳女主角的機會，而她在片中飾演的女主角江萌，雖然因先天缺陷被父母拋棄，但長大后的她卻要去拯救另一個被父母宣判了“死刑”的缺陷嬰兒；12月28日，楊冪獲得了第5屆中國電視好演員綠寶石女演員獎。
2019年伊始，身為土生土長北京人的楊冪受邀擔任了北京電視臺春節聯歡晚會的代言人，并在晚會與蔡徐坤合作表演了主題秀《那年春天》，而晚會播出后則取得了CSM城網同時段收視第一、全國各衛視春晚收視冠軍的成績；3月1日，楊冪確定主演現代都市反諜劇《暴風眼》，其在劇中則飾演了國安局偵察科長安靜；隨后，除了以固定嘉賓身份參加了芒果TV室內真人秀《密室大逃脫》；她還在CCTV-1黃金檔播出的《我們都是追夢人—— “五月的鮮花”全國大中學生文藝會演》中與魏大勛合作演唱了歌曲《青春暢想》；5月6日，楊冪與霍建華搭檔主演的年代勵志劇《筑夢情緣》在湖南衛視金鷹獨播劇場播出，她在劇中飾演的是天賦頗高，懷揣民族夢想，并以匠心為本不斷奮斗的建筑設計師傅函君；7月，其作為夢想觀察員參加的東方衛視選秀節目《中國達人秀第六季》播出；10月25日，客串出演的國慶70周年獻禮片《解放·終局營救》上映，楊冪在片中飾演蔡興福的妻子何秀萍；11月，她與白宇搭檔主演的都市醫療情感劇 《謝謝你醫生》開拍；而其在這一年的福布斯中國名人榜上則位列第9。
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