2004年，霍建華開始將事業重心轉向內地；4月接拍古裝武俠劇《天下第一》，飾演癡情孤傲的“地字第一號”密探歸海一刀，這也是其首次挑戰武俠角色，并配唱了該劇的主題曲《你的第一》及插曲《那時候》；該劇于次年2月開播，霍建華因此走入內地觀眾的視線并開始在內地走紅，成為他演藝事業的一個重要轉折點。
2005年11月，他主演了愛情古裝劇《風塵三俠之紅拂女》，并在劇中飾演有經國濟世抱負的有為青年李靖。
2006年3月，霍建華出演了個人的首部大銀幕作品《做頭》；5月，主演現代都市愛情劇《地下鐵》，并在劇中飾演漫畫工作者陸云翔；9月，在愛情偶像劇《屋頂上的綠寶石》中飾演周念中。
2007年2月，霍建華在喜劇愛情劇《武十郎》中一改以往的熒屏形象，出演無厘頭的李亞壽一角，夸張的喜劇表演成為其表演事業的轉折點。
2008年1月，霍建華在都市言情劇《現代美女》中飾演瀟灑風趣的雜志主編楊光，這是其首次挑戰已婚男人的角色；3月，他主演的民國情感家庭劇《胭脂雪》播出，其在劇中飾演有勇有謀的夏云開；5月，主演都市愛情劇《愛情占線》，霍建華飾演了性格高傲冷漠但工作一絲不茍的廣告公司制作總監陸云飛；11月，在都市情感劇《傷心之城》中飾演顏飛。
2009年6月，主演了古裝玄幻劇《仙劍奇俠傳三》，并在劇中飾演御劍江湖、至情至性的徐長卿 ，該劇在多個地面平臺首播時均榮居收視榜首并獲得四川電視節“收視貢獻獎”，之后登陸臺灣播出，而霍建華個人也憑借此劇贏得廣泛關注。
2010年3月，他在苦情劇《新一剪梅》中飾演有情有義的熱血青年趙時俊；10月28日，民國破案題材劇《唐瑯探案》在央視一套首播，霍建華飾演了思維縝密善于推理卻玩世不恭的天命名探唐瑯；11月19日，其主演的青春勵志劇《一一向前沖》在央視八套首播，他在劇中飾演驕傲卻孤獨著名DJ曹硯，兩部作品相繼在央視首播使得霍建華成為在央視一套十點檔和央視八套七點半黃金檔播出的電視劇的男主角；12月22日，在古裝武俠劇《怪俠一枝梅》中飾演一枝梅首領離歌笑。
2011年9月，霍建華在古裝劇《傾世皇妃》中飾演深情腹黑的北漢帝王劉連城，并為劇配唱插曲《傾世》，該劇在播出后最高收視率達3.47，居同時段全國省級收視排名第一，而霍建華也憑借數部電視劇聯創收視佳績獲得優酷大劇盛典年度最具收視號召力男演員。
2012年2月，由他主演的醫療勵志正劇《感動生命》在央視一套播出，霍建華在劇中飾演了從海外學成歸來的外科醫生韓子航；10月，明朝懸疑偵探劇《刑名師爺》率先在韓國上映，創韓國華語電視收視率新記錄，霍建華在劇中飾演有責任心的成熟男人孟天楚，此劇在臺灣地區上映后也取得了收視率前五的成績，隨后，該劇在加拿大、新加坡、日本、文萊、柬埔寨、美國及中國香港、澳門等地陸續播出。
2013年2月，霍建華主演了根據金庸同名小說改編的古裝武俠劇《笑傲江湖》，并在劇中飾演豁達開朗瀟灑不羈的令狐沖，配唱主題曲《逍遙》，而此劇在播出后則取得平均收視率百分之1.61，市場份額百分之4.69的成績，而網絡日播放量5489萬次，總播放量7.8億次。
2014年4月，霍建華首次擔任出品人投資古裝言情輕喜劇《金玉良緣》，并為此劇配唱主題曲《好時光》，其憑借金元寶一角與唐嫣一起獲得國劇盛典最佳熒幕情侶，而該劇也在中國大學生電視節中榮獲最受大學生矚目古裝傳奇題材電視劇獎；6月，他友情客串古裝勵志喜劇《犀利仁師》；7月14日，近代革命史詩劇《戰長沙》登陸中央電視臺八套，霍建華憑借勇闖前線保家衛國的熱血男兒顧清明一角獲得國劇盛典港臺地區人氣演員 ，這也是其個人首部戰爭題材正劇，而該劇播出后成為豆瓣電影年度榜單評分最高的大陸電視劇；9月2日，浪漫愛情喜劇電影《情敵蜜月》在中國大陸上映，霍建華回歸現代題材飾演居家型暖男許默；12月25日，勵志傳奇劇《鏢門》作為中國電視劇史上最后一部“四星聯播劇”開播，霍建華首次挑戰清裝剃頭作品并在劇中飾演有膽量有擔當的人物劉安順 。
2015年6月，霍建華主演的古裝玄幻仙俠劇《花千骨》播出，他在劇中飾演長留上仙白子畫，并與趙麗穎合唱該劇的主題曲《不可說》，該劇播出期間以平均2.213%的收視率打破中國內地周播劇的收視紀錄，并且連續29次拿下單日收視冠軍，成為中國內地年度收視亞軍；此外，該劇還以單日超過4億的播放量打破中國內地電視劇單日網絡播放量的紀錄，并成為中國內地首部突破200億次播放量的電視劇，微博閱讀量超88億，討論量超1100萬，位居新浪微博話題、熱搜雙榜榜首，而霍建華個人也成為了各大熱搜榜的話題人物，并獲得愛奇藝之夜年度最受歡迎男演員；8月26日，《中國電視劇權勢榜》公布上半年（2015年1月1日—6月30日期間）演員排名前50強，霍建華以綜合評分94分排名榜首；10月，懸疑愛情劇《他來了請閉眼》播出，霍建華憑借薄靳言一角獲得首屆中國電視劇品質盛典年度最具市場號召力演員及年度最受歡迎男演員獎；12月11日，憑借《花千骨》和《他來了請閉眼》的表現評為《中國新聞周刊》影響中國年度人物年度演藝人物， 成為唯一獲此殊榮的演員；19日，他還在國劇盛典中榮獲觀眾最喜愛角色獎、最受歡迎演員獎。
2016年1月15日，“2015環球文娛大數據指數發布會暨2015環球文娛盛典”公布了2015年度影視行業的一系列大數據統計，霍建華憑借白子畫入選年度最受關注電視劇角色，并在微博影響力、視頻評論熱度、論壇影響力取得三個滿分和整體評分9.95的成績排名第一；22日，動作推理電影《真相禁區》上映，霍建華分別飾演勇敢機智的正義警探仇樂、黑客謝天佑兩個角色；2月13日，古裝傳奇勵志劇《女醫·明妃傳》在中國內地上映，他在劇中飾演明英宗朱祁鎮，而此劇在播出后則以平均收視率百分之1.296，市場份額百分之3.39的成績取得全國同時段電視劇收視第一；16日，在CCTV《對話》欄目評選的2015年度十大演員中，霍建華憑借在《花千骨》及《他來了請閉眼》中的表現成功當選，而其飾演的白子畫則排在2015年中國電視劇角色中的第一位 ；11月4日，驚悚懸疑電影《捉迷藏》上映，霍建華挑戰外型俊逸人格復雜的精英角色；11月5日，霍建華受邀為自己入駐的上海杜莎夫人蠟像館的蠟像揭幕；12月9日，主演由張藝謀監制的愛情片《28歲未成年》上映，霍建華飾演鄭偉嘉（貓糧） 。
2017年6月29日，其領銜主演的科幻動作電影《逆時營救》在中國大陸上映，他在片中飾演外形冷酷、性格瘋狂的神秘綁匪崔琥；7月1日，文藝動作片《明月幾時有》上映，霍建華在片中飾演了有知識、有品位的文藝青年李錦榮；7月28日，出演了獻禮建軍90周年影片《建軍大業》，他在片中飾演近代中國政治人物及軍事家蔣介石；同年，他還主演古裝宮斗劇《如懿傳》，并在劇中飾演才華橫溢運籌帷幄亦自卑多疑、腹黑權謀的愛新覺羅·弘歷。
2019年5月6日，與楊冪第三次合作的年代勵志劇《筑夢情緣》登陸湖南衛視金鷹獨播劇場，霍建華在劇中飾演沈其南，經歷層層考驗，成長為上海灘有名的建造師。2019年10月，出演愛情電影《大約在冬季》。
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