1974年，周潤發順利從訓練班畢業，經過短暫的龍套生涯，周潤發就得到了演出的機會。1975年，出演的由蕭笙、李惠民、陳宇超聯合執導的古裝愛情劇《紅樓夢》播出，周潤發在劇中飾演蔣玉函。1976年，出演的由張森執導的劇情電影《投胎人》上映；4月，與劉志榮、黃杏秀合作出演的喜劇《新蘇小妹三難新郎》播出，在劇中飾演王安石之子王雱；9月，與余安安、林建明聯袂主演的劇情片《池女》首映；同年，與張午郎、黃杏秀合作主演的劇情電影《撈家邪牌姑爺仔》上映。
1977年，與汪明荃、南紅合作出演了家庭劇《家變》，周潤發在劇中飾演廉政公署人員何嚴明；同年，出演動作犯罪電影《入冊》。1978年1月，與廖詠湘領銜主演的劇情電影《愛欲狂潮》首映；8月，出演的歌舞電視劇《青春熱潮》播出；隨后，與劉嘉玲、吳孟達等人合作出演的恐怖驚悚劇《幻海奇情》首播；同年，與賽祝娟領銜主演的劇情電影《O女》上映，周潤發在電影中飾演澳門富家子管厭平。
1979年，與任達華領銜主演了劇情類電視劇《有樓收租》，周潤發在該劇中飾演黑社會成員阿龍；隨后，其主演的懸疑劇《龍潭群英》首播；同年，與廖偉雄、鄭裕玲、歐陽佩珊等人聯袂主演了家庭愛情劇《網中人》，周潤發在劇中飾演中大工商管理系畢業生程緯。
1980年，主演了由余允抗執導的犯罪喜劇片，在片中飾演年少氣盛的阿杰；3月，與呂良偉、趙雅芝領銜主演的民國劇《上海灘》在無線電視臺播出，周潤發在劇中飾演矛盾、猶豫、冷酷的許文強；4月，與鄭裕玲、任達華合作主演的家庭類電視劇《親情》首播，周潤發在劇中飾演石啟泰的次子石暉；同年，主演了由王天林執導的動作喜劇電影《懵女大賊傻偵探》，周潤發在電影中飾演殺手梁標；隨后，領銜主演了喜劇動作片《金榜英雄》（又名《系咁先》），在片中飾演剛從警校畢業的朱嘉華。
1981年，李修賢、吳孟達合作主演的動作電影《執法者》首映，在電影中飾演殺手吳滔；隨后，與鄭裕玲、呂良偉合作主演的江湖劇《鱷魚潭》播出，在劇中飾演蘇州浪子歐陽漢；4月，與謝賢、汪明荃領銜主演的電視劇《千王群英會》播出，在劇中飾演略懂千術的阿龍；同年，與鐘楚紅領銜主演的劇情片《胡越的故事》首映，在片中飾演越南華裔胡越；6月，與鄭裕玲共同主演的劇情類電視劇《火鳳凰》播出，周潤發在劇中飾演大毒梟倪正的兒子倪俊；此外，還與呂良偉合作主演了劇情類電視劇《前路》。
1982年，與劉德華、陳秀珠合作主演的古裝劇《蘇乞兒》首播，周潤發在劇中飾演以開設武館維生的蘇燦；隨后，主演了由余凱榮執導的武俠劇《孤城客》，在劇中飾演歐陽謙的私生子柳遲；同年，與鐘楚紅領銜主演驚悚電影《獵頭》，在電影中飾演參加過越戰的阮力；此外，周潤發還與梁家仁一同主演了劇情電影《巡城馬》。
1983年1月，與趙雅芝、曾江合作主演的電視劇《播音人》播出，在劇中飾演從英國學成歸來的韋業昌；3月，領銜主演的劇情電影《血汗金錢》上映，在電影中飾演龍虎武師子彈；8月，與梁朝偉、任達華聯袂主演的電視劇《北斗雙雄》首播，周潤發在劇中飾演跑龍套的電影替身于凡；12月，與鄭裕玲合作主演的劇情片《花城》上映，在片中飾演小提琴手廣平。
1984年，與陳秀珠、戚美珍等人聯合主演的武俠劇《笑傲江湖》首播，周潤發在劇中飾演令狐沖；8月，與繆騫人領銜主演的愛情片《傾城之戀》首映，周潤發在片中飾演南洋巨商之子范柳原；9月，主演的由于仁泰執導的鬼片《靈氣逼人》首映，周潤發在片中飾演探員發仔；同年，與萬梓良、葉童聯合主演劇情電影《等待黎明》，在電影中飾演自幼在戲班中長大的葉劍飛，周潤發憑借該電影獲得了第4屆香港電影金像獎最佳男主角提名、第30屆亞太影展最佳男主角和第22屆臺灣電影金馬獎最佳男主角獎。
1985年，主演的由葉成康執導的電視劇《大香港》首播，周潤發在劇中飾演駱中興；6月，與繆騫人、鐘楚紅合作主演的劇情片《女人心》上映，周潤發憑借該電影獲得了第5屆香港電影金像獎最佳男主角提名；同年，參與演出的古裝劇《楊家將》播出，在劇中飾演呂洞賓；隨后，與梁朝偉、劉嘉玲共同主演的警匪劇《新扎師兄續集》開播，在劇中飾演內地醫生張竟成；10月29日，與鄭則仕、鄭文雅聯袂主演的劇情電影《何必有我?》首映，在電影中飾演KOKO的男友周主任。
1986年，與鄭文雅領銜主演了愛情片《初一十五》；2月21日，主演的由楊凡執導的劇情片《玫瑰的故事》首映，在片中飾演女主玫瑰的哥哥；2月，與朱寶意、藍潔瑛合作主演的劇情電影《奇緣》，飾演香港設計師祖；4月，與林青霞、楊雪儀共同主演了劇情片《夢中人》，飾演管弦樂團的首席指揮宋羽；6月，出演的由爾冬升執導的劇情電影《癲佬正傳》上映，在電影中飾演患有先天性精神病的阿松；隨后，與王祖賢、鐘鎮濤、梅艷芳領銜主演的喜劇片《殺妻2人組》上映，在片中飾演足球好手阿發；8月，與狄龍、張國榮領銜主演了動作電影《英雄本色》，在電影中飾演香港某偽鈔集團的主將Mark，該片最終以3465萬港元的票房成為當年的年度票房冠軍，并打破了香港電影的票房記錄，而周潤發也憑借該電影獲得了第6屆香港電影金像獎最佳男主角獎 ；同年，其出演的由關錦鵬執導的劇情片《地下情》上映，在片中飾演警探藍振強，周潤發憑借該電影獲得了第6屆香港電影金像獎最佳男配角提名；10月，與錢小豪、張曼玉合作主演的恐怖奇幻片《原振俠與衛斯理》上映，在片中飾演原振俠之友衛斯理；此外，周潤發還與王祖賢、呂方合作主演了喜劇片《義蓋云天》，在片中飾演督察何定邦；11月，主演了由陸劍明執導的劇情片《你情我愿》。
1987年，周潤發與李修賢、孫越領銜主演了動作片《龍虎風云》，在片中飾演當了多年臥底的警察高秋，周潤發憑借該電影獲得了第7屆香港電影金像獎最佳男主角獎；隨后，與劉德華、萬梓良等人合作主演劇情片《英雄好漢》，飾演黑社會大佬劑哥；3月，主演的由劉家榮執導的電影《小生夢驚魂》上映，在電影中飾演一位探長；同年，與柯俊雄、李修賢等人合作主演的動作電影《義本無言》上映；5月，與柯俊雄、萬梓良等人合作主演的電影《江湖情》首映，在電影中飾演幫助林定國的李阿劑；6月，主演了由王晶執導的喜劇片《精裝追女仔》，飾演在修車店工作的爛口發；7月，與鐘楚紅、陳百強合作主演了愛情片《秋天的童話》，在片中飾演在唐人街打工的船頭尺，周潤發也憑借該片獲得了第7屆香港電影金像獎最佳男主角提名、第24屆臺灣電影金馬獎最佳男主角獎；7月30日，周潤發與鄧光榮、謝賢聯袂主演的動作片《江湖龍虎斗》上映，在片中飾演與陳偉倫結為異姓兄弟的張浩天；10月，與鐘楚紅、王小鳳等人合作主演了劇情電影《鬼新娘》，在電影中飾演事業一事無成的阿搏；11月，與梁家輝、張耀揚領銜主演的動作電影《監獄風云》上映，在電影中飾演因嗜賭成性誤殺妻子而入獄的鐘天正，周潤發憑借該電影獲得了第7屆香港電影金像獎最佳男主角提名；同年，其個人首張音樂專輯《12分十分寸》發行，該專輯收錄了同名歌曲《12分十分》以及歌曲《大丈夫日記》；12月，其與張國榮、狄龍聯袂主演的動作片《英雄本色2》首映，在片中飾演紐約華人餐館的老板阿健。
1988年，周潤發出演了由王晶執導的喜劇片《精裝追女仔2》；隨后，與黃百鳴、張學友等人領銜主演了喜劇電影《八星報喜》，在電影中飾演娘娘腔的花花公子方劍郎，該電影以3709萬港幣的成績取得了1988年香港電影的票房冠軍；3月，與李元霸、利智合作主演的動作喜劇電影《老虎出更》上映，飾演警界老油條阿輝；7月，與王祖賢、利智領銜主演的愛情片《長短腿之戀》上映，周潤發在片中飾演司機梁少祖；隨后，其與王祖賢、葉倩文等人聯袂主演的喜劇片《大丈夫日記》上映，在片中飾演任職于金融機構的周定發，并與王祖賢、葉倩文一同演唱了電影的同名主題曲《大丈夫日記》，該主題曲也獲得了第8屆香港電影金像獎最佳原創電影歌曲提名；同年，周潤發主演了由霍耀良執導的喜劇電影《公子多情》，在電影中飾演來自大陸的青年前進發；9月，主演的由方令正執導的劇情文藝片《郁達夫傳奇》上映，在片中飾演中年時期的文學家郁達夫；10月，與曾江、于芷蔚合作主演了劇情電影《再見英雄》，飾演陳炳春的長子阿雄；12月，周潤發的第二張音樂專輯《舊情人》發行；12月21日，主演的由孫仲執導的動作電影《義膽紅唇》上映，在電影中飾演個性沉著穩重的李志超。
1989年，其與張艾嘉、黃坤玄等人共同主演了劇情電影《阿郎的故事》，在片中飾演曾是出色的賽車手的阿郎，周潤發憑借該電影獲得了第9屆香港電影金像獎最佳男主角獎；6月，與鐘楚紅、張耀揚合作主演的劇情電影《伴我闖天涯》上映，周潤發在片中飾演警察阿貓；隨后，周潤發與李修賢、葉倩文、朱江合作主演了動作片《喋血雙雄》，在片中飾演殺手小莊；8月，主演了由黃泰來執導的劇情電影《我在黑社會的日子》，飾演洪興社龍頭李坤的兒子李萬豪，并演唱了該電影的主題曲《飛砂風中轉》；同年，與梅艷芳、梁家輝領銜主演了動作片《英雄本色3：夕陽之歌》，在片中飾演越南華僑Mark；12月，與劉德華、王祖賢領銜主演的劇情電影《賭神》上映，飾演賭神高進，周潤發憑借該電影獲得了第9屆香港電影金像獎最佳男主角提名。
1990年，與張艾嘉、利智、鄭丹瑞等人合作主演的喜劇片《吉星拱照》上映，周潤發在片中飾演香港富豪林寶生；同年，其客串出演了由王晶執導的喜劇片《賭俠》，在片中飾演賭神高進。
1991年，周潤發與張國榮、鐘楚紅領銜主演了劇情電影《縱橫四海》，在電影中飾演藝術品大盜阿海，周潤發憑借該電影獲得第11屆香港電影金像獎最佳男主角提名；同年，主演了由林嶺東指導的動作電影《監獄風云Ⅱ逃犯》，在片中飾演資深囚犯鐘天正。
1992年，與鄭裕玲、劉嘉玲合作主演的喜劇電影《我愛扭紋柴》上映，周潤發在電影中飾演吳山水；隨后，主演了由吳宇森執導的動作片《辣手神探》，飾演重案組神槍手袁浩云；同年，與任達華、黃秋生等人聯合主演了動作電影《俠盜高飛》，飾演擔任保安的神槍手高飛。
1994年，周潤發與吳倩蓮、劉家輝等人合作主演的動作片《花旗少林》上映，在片中飾演美籍華人張正，周潤發憑借該電影獲得了第14屆香港電影金像獎最佳男主角提名；同年，出演了由張文干執導的劇情電影《仙人掌》；此外，周潤發與梁家輝、吳倩蓮領銜主演的喜劇動作電影《賭神2》上映，在片中飾演賭神高進。
1995年，與葉童領銜主演了動作電影《和平飯店》，在電影中飾演江湖殺手阿平，此外周潤發也是該電影的編劇之一，周潤發也憑借該電影獲得了第15屆香港電影金像獎最佳男主角提名。1998年，其主演的由安東尼·福奎阿執導的動作片《替身殺手》在美國上映，周潤發在片中飾演來自中國大陸的冷面殺手李強；同年，美國芝加哥市長將1月12日命名為“周潤發紀念日”以表揚他對電影業的貢獻。
1999年，與馬克·沃爾伯格合作主演了動作片《再戰邊緣》，在片中飾演亦正亦邪的華人警官陳力；同年，與朱迪·福斯特領銜主演的劇情電影《安娜與國王》上映，在電影中飾演泰國國王蒙空。
2000年，周潤發與楊紫瓊、章子怡聯袂主演的劇情片《臥虎藏龍》上映，在片中飾演一代大俠李慕白，周潤發憑借該電影獲得了第20屆香港電影金像獎最佳男主角提名、第2屆美國亞裔艾美獎最佳男主角。
2003年4月，與西恩·威廉·斯科特、杰米·金等人聯合主演的動作電影《防彈武僧》上映，周潤發在片中飾演一個來自中國西藏的無名武僧；10月，獲得了香港特區政府頒發的銀紫荊星章，周潤發也成為繼成龍之后，獲得銀紫荊星章的第二位藝人。
2005年1月，在香港大學的民意調查“2004香港娛樂圈大民調”中位列港人最受歡迎演員之首；3月，在香港影視娛樂博覽會上，周潤發憑借在電影《英雄本色》所飾演的Mark一角獲得最難忘電影角色獎；9月8日，客串出演的由伍仕賢執導的電影《獨自等待》上映，周潤發在片中飾演自己 ；11月，被中國電影表演藝術學會評為“中國電影百年百位優秀演員”之一。2006年，與鞏俐、劉燁、周杰倫合作主演的古裝電影《滿城盡帶黃金甲》上映，在電影中飾演大王，周潤發憑借該片獲得了第26屆香港電影金像獎最佳男主角提名。
2007年3月，與斯琴高娃、趙薇合作出演的劇情電影《姨媽的后現代生活》首映，在片中飾演表面是道貌岸然、彬彬有禮的中年男子潘知常，周潤發憑借該電影獲得第27屆香港電影金像獎最佳男配角提名；4月，由于合約、劇本等原因宣布拒絕在電影《赤壁》中出演周瑜一角 ；同年，周潤發獲得了美國亞洲卓越獎頒獎禮頒發給他的終身成就獎；此外，周潤發獲得了杰出亞裔終身成就獎；5月，與約翰尼·德普、奧蘭多·布魯姆合作出演的動作電影《加勒比海盜3：世界的盡頭》在美國上映，周潤發在片中飾演新加坡的海盜頭子嘯風。
2008年，與喬納森·萊斯·梅耶斯、拉妲·米契爾合作主演的劇情片《黃石的孩子》，飾演新四軍戰士陳漢生。2009年，周潤發與賈斯汀·查特文、艾米·羅森等人聯袂主演了根據日本同名動漫改編的魔幻電影《七龍珠》，飾演悟飯的老友武天。
2010年，與陳建斌、周迅合作主演的傳記電影《孔子》上映，飾演孔子，周潤發也憑借該電影獲得第30屆香港電影金像獎最佳男主角提名 、第14屆中國電影華表獎優秀境外華裔男演員獎；同年，與約翰·庫薩克、鞏俐共同主演的諜戰片《諜海風云》上映，飾演上海的黑幫老大安東尼·蘭亭；此外，周潤發還與姜文、葛優領銜主演了劇情片《讓子彈飛》，在片中飾演鵝城惡霸黃四郎。
2011年，與劉德華、方中信、馮鞏等人合作出演的中國共產黨建黨九十周年獻禮影片《建黨偉業》上映，周潤發在片中飾演袁世凱。2012年6月，周潤發獲得第十五屆上海國際電影節電影頻道華語電影杰出貢獻獎；同年9月26日，與劉亦菲、蘇有朋等人領銜主演的古裝劇情電影《銅雀臺》公映，周潤發在電影中飾演曹操；12月21日，與洪金寶、黃曉明聯袂主演的電影《大上海》首映，周潤發在片中飾演中年時期的成大器。
2013年，在“新浪2012微博之夜慶典”上，周潤發憑借電影《銅雀臺》和電影《大上海》獲得年度風云人物。2014年1月31日，周潤發與謝霆鋒、杜汶澤合作主演的喜劇片《澳門風云》上映， 飾演魔術手石一堅和賭神高進。同日，與甄子丹、郭富城領銜主演的動作神話電影《西游記之大鬧天宮》首映，周潤發在電影中飾演玉皇大帝。
2015年2月19日，其與張家輝、劉嘉玲、余文樂等人聯袂主演的喜劇電影《澳門風云2》上映，周潤發在電影中飾演魔術手石一堅以及賭神高進；9月2日，與張艾嘉、湯唯、陳奕迅合作主演的愛情喜劇電影《華麗上班族》上映，在片中飾演眾信集團董事長何仲平。
2016年2月8日，與劉德華、張家輝、張學友等人合作主演的動作喜劇片《澳門風云3》在中國大陸上映，周潤發在電影中飾演魔術手石一堅和賭神高進；7月8日，其參演的由梁樂民、陸劍青聯合執導的警匪片《寒戰2》上映，周潤發在片中飾演大律師簡奧偉。
2018年9月30日，周潤發與郭富城、張靜初、馮文娟等人合作主演的動作犯罪電影《無雙》在中國大陸上映，在片中飾演造假集團的大佬吳復生和香港警察吳志輝，該電影在中國大陸最終達到了12.7億的票房，周潤發也憑借該電影獲得第38屆香港電影金像獎最佳男主角提名 、第14屆中美電影節年度最佳男主角獎。
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