2003年，在開心麻花話劇團中出演開心麻花第一部舞臺劇《想吃麻花現給你擰》 。
2004年，在舞臺劇《開心麻花2005·人在江湖漂》中擔任導演并在劇中演出，飾演竹葉青。同年，拍攝電視劇《青春正步走》，飾演常和平。
2005年，在開心麻花賀歲話劇《情流感》飾演主持人、金捕頭等角色，并擔任副導演。
2006年，1月17日至20日《想吃麻花現給你擰》百場賀歲演出，擔任復排導演；同年，出演話劇《我在天堂等你》，飾演歐木鑫，還在話劇《青年近衛軍》中飾演拂里德里赫。
2007年，自導自演開心麻花團隊制作的舞臺劇《開心麻花2007·瘋狂的石頭》，飾演翻譯。
2008年，在舞臺劇《開心麻花2009·甜咸配》擔任導演并飾演角色，飾演小順。
2009年，導演開心麻花舞臺劇《索馬里海盜》，并客串小P老師、曾母等角色。
2010年，沈騰在開心麻花2011年賀歲舞臺劇《烏龍山伯爵》中扮演男主角，一個一無所有的窮小子。
2012年1月22日，首次登上央視春晚舞臺，在春晚上與黃楊、艾倫合作表演小品《今天的幸福》，在小品中飾演賤賤的還有點二的‘’郝建‘’。同年，與王小山 ；李昕蕓 ；作業本聯袂主演微電影《床上關系》，飾演張誠。也憑借這部電影，沈騰獲得第20屆北京大學生電影節微電影精品大賽“最佳男演員”獎和第2屆中國大學生微電影節“最佳男主角”獎。
2013年2月9日，再次登上央視春晚并與馬麗、杜曉宇、王琦共同表演 小品《今天的幸福2》，繼續飾演郝建。同年2月24日又登上央視元宵晚會，與艾倫、王寧、常遠等表演小品《鬧元宵》。4月25日，沈騰獲得第四屆現代戲劇谷2013壹戲劇大賞“年度新銳男演員‘’獎。7月12日，被2014年央視春晚聘為策劃。
2014年1月30日，沈騰第三次登上央視春晚，與馬麗、杜曉宇合作表演小品《扶不扶》。3月，沈騰參加湖南衛視綜藝節目《百變大咖秀》，挑戰經典電視劇《還珠格格》中容嬤嬤的角色。4月，參與電視劇《你是我的眼》的拍攝，在劇中飾演男一號張三斤。5月，由他自導自演的迷你喜劇《人見人愛》登陸網絡。
2014年9月沈騰參演電影《心花路放》上映，片中沈騰飾演的“撩騷”老板。
2015年2月18日，沈騰第四次登上央視春晚，與馬麗、杜曉宇合作表演小品《投其所好》。3月4日，在中央電視臺元宵晚會上，演唱《一生有你》。沈騰、杜曉宇領銜主演的灰色喜劇電影《一念天堂》于廣東佛山拍攝完成，2015年末上映。
2015年7月，“開心麻花沈騰團隊”，憑借獨特的喜劇視角和表現方式 ，獲得《歡樂喜劇人》第一季冠軍。8月在《滾蛋吧！腫瘤君》中，沈騰再演“賤男”，片中沈騰以喜感的演繹，將“賤男”形象提升到新的高度。
2015年上半年參加東方衛視全國首檔明星喜劇競賽真人秀節目《歡樂喜劇人》錄制，并奪得冠軍。2015年7月、8月，參加四川衛視大型歷史體驗真人秀《咱們穿越吧》錄制。
2015年9月30日，沈騰、馬麗領銜主演，艾倫、常遠等演員聯袂主演的喜劇電影《夏洛特煩惱》上映。該片上映62天，最終票房超過了14.41億，位居2015年票房榜第五。在上映期間，該片的放映場次和觀影人次分別超過了132萬和4475萬，憑借這部電影，沈騰一舉奪得澳門電影節“2015金羊獎華語年度男演員”。
2015年10月、11月，參加江蘇衛視真人秀《女婿上門了》錄制。2015年12月31日，沈騰、馬麗主演的電影《一念天堂》全國上映。
2016年1月，沈騰特別出演電影《王牌逗王牌》，在片中飾演劉德華上司，該片已于2016年國慶檔上映。1月29日，由沈騰領銜主演的都市情感電視劇《你是我的眼》登陸CCTV8黃金檔播出。2月8日大年初一，電影《年獸大作戰》全國上映，沈騰為片中土地公配音。3月，沈騰擔任《top高能醫少》的監制并出演重要角色，該劇是國內首部醫學題材青春勵志喜劇。5月，錄制《咱們穿越吧》第二季。為8月23日上映的動畫電影《冰川時代：星際碰撞》配音。9月起，沈騰將回歸話劇舞臺，全國巡演經典舞臺劇《烏龍山伯爵》。 2016年11月19日，第八屆澳大利亞國際華語電影節在悉尼舉行頒獎儀式，眾多演員、導演、歌手出席。沈騰獲最受歡迎男演員。
2017年1月27日，沈騰與艾倫、魏翔、吳江、楊沅翰在2017年央視春晚上表演小品《一個女婿半個兒》，沈騰飾演女婿，該小品由被騙引發的假“綁架”案，諷刺了電信詐騙，網友也是好評如潮。3月，客串吳君如導演的電影《妖妖鈴》，該片已于2017年12月29日全國公映。4月，客串電影《龍蝦刑警》，在片中飾演龍蝦店老板沈大廚，該片已于2018年6月22日全國公映。5月，前往摩洛哥參與東方衛視旅行體驗類真人秀《旅途的花樣》的錄制。7月26日，在青島參加電影《瘋狂的外星人》開機發布會，該片已于2017年12月殺青，將在2019年大年初一上映。沈騰參演開心麻花第三部電影《羞羞的鐵拳》，飾演片中卷簾門副掌門張茱萸，該片于2017年9月30號全國公映。該片上映81天，最終票房超過了22.13億，位居2017年票房榜第三。
10月，擔任浙江衛視原創喜劇競演綜藝節目《喜劇總動員第二季》隊長。12月，主演閆非、彭大魔編劇并執導的喜劇電影《西虹市首富》，在片中飾演男主王多魚，該片已于2018年7月27日全國公映，上映當天票房破2億。最終影片票房超25億，開創開心麻花喜劇電影最好成績。憑借這部電影，沈騰獲頒第75屆威尼斯國際電影節“年度焦點男演員”獎項。
2018年1月，錄制浙江衛視大型原創室內競技真人秀《王牌對王牌》第三季，擔任王牌隊長。7月27日，沈騰獻聲的深夜廣播劇《死亡通知單》在蜻蜓FM上線。主演電影《飛馳人生》宣布定檔2019年大年初一，片中沈騰飾演金牌賽車手。客串開心麻花第四部電影《李茶的姑媽》，片中飾演牧師，將于2018年9月30日全國公映。加盟電影《日不落酒店》，客串飾演外星人。
2019年2月4日，2019年中央廣播電視總臺春節聯歡晚會，沈騰與馬麗、艾倫、常遠、魏翔表演小品《占位子》；2月6日，沈騰主演的《飛馳人生》，累計票房17.16億，《瘋狂的外星人》累計票房22億。2019年沈騰錄制浙江衛視大型原創室內競技真人秀《王牌對王牌》第四季。2019年沈騰和張雨綺主演《光天化日》。9月27日，憑借喜劇片《飛馳人生》獲得第17屆平壤國際電影節最佳男主角獎。
2019年，沈騰加盟《中國達人秀》第六季，擔任夢想觀察員。10月，主演的電影《溫暖的抱抱》開機。
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